凝血系统紊乱在MODS发病中的作用 .doc
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凝血系统紊乱在多器官功能不全综合征发病中的作用
程尉新 林洪远 盛志勇
多器官功能不全综合征(MODS)是危重病患者首位死亡原因，尽管对其发病机制的了解越来越多，各种新的治疗方法相继出台，但其病死率仍高达40%～60%。近10年，已有大量的临床试验评估治疗全身性感染的药物，大多数药物的作用机制是依据两个不成熟的假说，这两个假说分别将内毒素和机体自身产生的炎症介质归结为导致死亡的主要因素[1]。动物实验研究显示这些药物十分有效，而临床试验的结果却令人失望。研究脓毒症的权威bone博士也认为需要重新考虑有关多器官功能不全发病机制的基本设[2]。
研究MODS的过程中，无论是动物实验还是临床试验都被普遍存在的凝血系统紊乱所困扰，微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征(SIRS)的重要特征之一。弥散性血管内凝血(DIC)是Landois在1875年给狗输注人血时在肠系膜血管内发现透明血栓后提出的。DIC是一种以全身血管内凝血系统激活及血液循环中广泛纤维蛋白沉积为特征的综合征。研究显示，炎症和凝血系统激活的交叉是临床DIC的标志，可能是MODS的真正原因。事实上，用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴性杆菌感染患者都有凝血系统的广泛激活，但临床上只有30%～50%出现持续性血小板减少、凝血因子消耗，检测到可溶的纤维蛋白和纤维蛋白降解产物等显示DIC存在的指标[3]。因此，一个现成的假说是：炎症反应中凝血级联的激活是宿主对感染反应的重要组成部分，凝血系统紊乱在引起多器官功能不全或危重病患者死亡中有一定作用。根据这个观点，防治MODS的新方法已经在很多ICU内试行。现综述有关文献，力图阐明该假说的形成基础及研究现状。
1 全身感染期间全身凝血系统的激活
全身感染患者中凝血系统紊乱非常普遍。这种紊乱包括促凝活性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑等。凝血系统过度激活最终引起凝血因子消耗和出血倾向，即发生DIC。DIC主要见于全身感染患者，在严重创伤并具有SIRS的患者中，DIC发生率为50%～70%[4]，而且DIC的发生率与急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHeⅡ)等病情严重度评分密切相关。有研究指出，即使使用最严格的诊断标准，感染性休克患者DIC发生率也超过70%[5]。DIC的凝血缺陷在由SIRS进展到脓毒性休克的过程中发生率越来越高，并与APACHeⅡ评分具有良好的相关性。纤维蛋白沉积是机体对感染或非感染炎症刺激的局部反应的主要标志，纤维蛋白性渗出物的存在是细菌性腹膜炎、慢性伤口感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、迟发性超敏反应的特征。纤维蛋白沉积是炎症反应充分发展的必要条件，也是感染持续存在的主要因素。
2 炎症反应中凝血系统紊乱形成机制
2.1 凝血系统激活的起始因素：
2.1.1 组织因子：有关凝血酶生成机制的认识多来自观察脓毒症患者和脓毒症模型的实验。所有的实验模型中，注射微生物和内毒素3～5小时后，血中即可检测到凝血酶生成。许多证据表明引发DIC的主要机制是细胞表面表达糖蛋白组织因子。细胞外的组织因子可以和循环中的Ⅶa作用形成一种催化复合物，这种复合物和凝血因子Ⅸ和Ⅹ结合，引起这些蛋白分子裂解，产生具有酶活性的因子Ⅸa和Ⅹa，促进凝血酶原转化为凝血酶。
向人体内注射内毒素和肿瘤坏死因子(TNF)并不引起接触系统激活的标志物发生变化，抑制接触系统也不能阻止菌血症狒狒模型凝血系统的激活，而用单克隆抗体特异阻断组织因子Ⅶa系统可完全抑制注射内毒素后的黑猩猩的凝血系统的激活，防止注射了大肠杆菌的狒狒发生DIC并死亡。大多数DIC患者血浆中可检测到组织因子抗原。因此，DIC凝血系统的激活是组织因子驱动的，而内源性凝血途径似乎并不起主要作用。那么组织因子到底来自何处呢?这个问题还没有完全解决。
2.1.2 细胞因子：许多实验和临床研究都在关注细胞因子在DIC发生中的作用。虽然体外研究表明，白介素1(IL1)强烈促进组织因子表达，但在体内这种作用尚未阐明。在狒狒脓毒症模型中，IL1受体拮抗剂可部分阻断促凝反应。使用IL1受体抑制剂可减少血栓形成。注射内毒素后，大部分促凝变化出现在可以检测到IL1之前，所以IL1在DIC中是否发挥直接作用还难以确定[6]。
由于注射细菌和内毒素，循环中最先出现的细胞因子是TNF。TNF在体外具有强烈的促凝作用，研究者最初认为凝血系统激活是由TNF介导的。给肿瘤患者和健康自愿者注射TNF后，凝血系统的激活同内毒素诱导的凝血系统激活几乎完全相同。但在应用两种不同类型的TNF单克隆抗体的研究中，内毒素诱导的TNF增加完全消失，而凝血系统激活程度却没有变化。用抗TNF抗体治疗注射致死剂量大肠杆菌的狒狒，对纤维蛋白原消耗没有任何影响，而且，在脓毒症患者使用单克隆抗TNF抗体治疗无任何益处。看来需要重新认识TNF在内毒素介导的凝血激活中的作用。
在黑猩猩中，抗IL6单克隆抗体可完全阻断内毒素诱导的凝血激活，肿瘤患者接受重组IL6后，有凝血酶生成。这些资料提示，在DIC发病中，IL6是与促凝反应相关的介质。有学者假定IL6是在组织因子的基因水平进行调节，组织因子途径抑制剂(TFPI)也可能具有调节作用[7]。
IL10等抗炎细胞因子可以调节凝血激活。在健康志愿者中注射重组人IL10能够完全阻断内毒素引起的凝血和纤溶的变化，抗炎因子的这种调节作用与DIC发病关系还不完全清楚。
总之，DIC的凝血和纤溶的紊乱与细胞因子也有一定的关系。凝血激活可能由IL6介导，而TNF似乎在引起抗凝抑制和纤溶减弱等方面起重要作用。
2.1.3 磷脂酰氨基酸：将已经杀死的肺炎球菌注射到动物体内，死细菌与活细菌同样对动物有害。在一项内毒素引起猪死亡的研究中，培养的大肠杆菌死亡后比内毒素有更强的致死作用，所有动物都发生了DIC，都有典型的脓毒血症表现。使用杀死的肺炎球菌也可以得出类似结果。这说明除了内毒素及细胞因子外，还有其它因素在炎症反应和凝血紊乱中发挥一定作用。专家认为，细胞膜内层的磷脂酰氨基酸在这个过程中发挥了重要作用[8]。
所有的细胞膜(包括细菌或哺乳动物)都由磷脂双分子层组成。含有胆碱的化合物分布在外层，磷脂酰氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层。磷脂酰氨基酸由细胞内层转移到细胞外层(如镰状红细胞贫血和夜间阵发性血红蛋白尿)会激活血管内凝血系统。红细胞和组织细胞都会因创伤、缺氧、细菌、病毒、疟原虫感染等发生破损，细菌细胞壁也会因抗体、抗生素、热损伤等破损。细胞破损也将细胞膜内层的磷脂酰氨基酸暴露。Feola等[9]发现，极少量磷脂酰氨基酸就能激活血管内凝血系统，引起血小板、白细胞减少，溶解纤维蛋白，启动补体旁路激活途径，激活激肽释放酶/激肽系统(引起循环不稳定及支气管痉挛)。赫克斯海默(Herxheimer)反应可能就是螺旋体细胞壁破裂的结果。腹水内还有很多破碎的细胞，但Leveen Shunt将它们注入血液循环时，就发生了DIC。死胎综合征或再灌注综合征都有可能是机体吸收损伤的细胞碎片引起的。
根据以上研究，Hardaway教授提出：脓毒性休克发生中，很多原因可以引起红细胞、组织细胞、细菌细胞破裂，细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨基酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸暴露就引发了DIC。纤维蛋白阻塞器官的微循环，发展为ARDS或MODS。因此脂多糖内毒素并不是脓毒性休克的主要触发剂，能导致血栓形成的磷脂酰氨基酸才是真正的触发因素[8]。
2.2 生理性抗凝的抑制：脓毒症患者中，人体最重要的凝血酶抑制剂--血浆抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)水平显著下降。动物模型的研究表明，增加ATⅢ的浓度可减轻凝血紊乱、改善多个器官的功能，有时还可降低死亡率[10]。另外，蛋白C蛋白S系统也明显抑制。在内毒素血症模型中，血栓调节蛋白下调引起蛋白C活性下降，造成高凝状态。血浆中60%蛋白S与C4b连接蛋白(C4bP，一种补体调节蛋白)结合。游离的蛋白S可加强蛋白C的抗凝能力。炎症的急性期反应阶段，C4bP合成增加，游离的蛋白S减少，导致脓毒症患者出现高凝状态。虽然TNF在凝血激活的起始阶段不起主要作用，但在诱导内皮细胞内血栓调节蛋白下调抑制蛋白C系统中发挥重要作用。
2.3 纤溶系统的紊乱：纤溶系统受抑制引起纤维蛋白溶解明显减少也是DIC纤维蛋白沉积的原因之一。血栓溶解机制受损主要与循环血液内Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI1)增加有关。TNF在PAI1诱导的纤溶抑制中起主要作用。在实验动物中抑制TNF活性可以完全消除纤溶系统的变化。有研究显示，注射大剂量IL6可引起纤溶系统变化，但抑制IL6的作用后，对内毒素引起的纤溶系统变化没有影响。
3 凝血系统紊乱引起MODS和死亡率增加的证据
全身感染时凝血系统的很多改变都与预后有关。抗凝血酶Ⅲ的下降程度与不良预后明显相关。蛋白C降低程度也与预后有关。感染引起的C反应蛋白等急性反应相蛋白的增加可以促进组织因子的表达。凝血因子Ⅹ Ⅱ介导的凝血系统激活虽不常见，但菌血症患者补体和Ⅹ Ⅱ的激活明显增加，C1抑制剂功能活性的下降，Ⅹ Ⅱa激肽释放酶补体系统的激活很可能在引起血流动力学不稳定、凝血系统紊乱等并发症中发挥重要作用。
很多证据表明DIC与多脏器功能不全有关：①组织学研究表明，DIC患者很多器官发生与中、小血管内纤维蛋白沉积有关的缺血和坏死，这些血管内是否存在栓子与多器官功能不全的发生有直接的关系[11]。②有关DIC的实验研究显示，DIC动物模型上很多器官内有纤维蛋白沉积，用各种治疗方法治疗DIC可减少器官衰竭的发生率，部分研究(但不是所有研究)还显示可以减少死亡率。③是否并发DIC是影响脓毒症和严重创伤患者病死率的重要因素之一。总之，已有足够证据表明，DIC在多器官功能不全和相关死亡中具有重要作用。
4 针对凝血系统紊乱的治疗方法
4.1 肝素：理论上，肝素诱导的ATⅢ活性增加可以抑制凝血级联的所有的丝氨酸蛋白酶凝血因子，防止凝血系统激活进展为DIC或DIC的进一步发展。但全身感染患者的ATⅢ明显下降，限制了这种治疗方法的效果。普通肝素还可能会加重与DIC有关的出血倾向，进一步降低ATⅢ的水平；几乎没有证据显示普通肝素能改善感染患者的器官的功能。尽管输注低剂量或低分子量肝素对全身感染患者有一定好处，但支持其应用的客观临床资料还很少。
4.2 ATⅢ浓缩制剂：有临床研究表明用AT浓缩制剂治疗感染性休克和DIC患者可以提高生存率，但大多数为初步的无对照研究。在这些研究中，除了ATⅢ，一般还接受低剂量肝素或凝血因子替代等抗凝治疗。一项双盲对照试验发现AT浓缩制剂治疗可以将病死率降低18%。而另一项回顾性调查研究发现用ATⅢ治疗并没有引起病死率下降。由于基础疾病复杂多样，凝血系统异常只是全身感染的紊乱之一，不同研究结果相差很大也有所难免。最引人注目的发现是，使用ATⅢ后，DIC可以很快地大幅度逆转，这也提示终末器官功能的损害有可能减轻[12，13]。
4.3 蛋白C：补充蛋白C或补体抑制剂C4bP蛋白S复合物可以降低灵长类动物的死亡率或难治性低血压的发生率。某些个案报道或队列研究已经显示用蛋白C浓缩制剂可以增加非感染引起的DIC的治愈率，对感染性DIC或暴发性紫癜也有一定效果。同样，单用蛋白C治疗不可能大幅度地改善复杂的感染患者的预后。
4.4 C1抑制剂：注射C1抑制剂可以抑制补体激活和激肽释放酶激肽轴，改善血流动力学的一些指标，个案报道显示有一定治疗效果，但还没有确切的临床试验结果。
4.5 抗组织因子及重组TFPI：在致死性狒狒内毒素血症的模型上，提前用抗组织因子抗体治疗可以防止DIC的发生和减轻低血压和某些炎症反应(如IL6水平降低等)，但TNF水平没有变化。这些研究也注意到抗组织因子抗体对终末器官形态的保护作用。尽管在非致死性模型上，用抑制组织因子或Ⅶ/Ⅶa的抗体不影响IL6的增加，但能阻止凝血系统的激活而不影响纤溶系统的激活。同时注射TFPI和致死性大肠杆菌能提高生存率，抑制凝血系统的激活，抑制IL6和IL8的产生，而不影响TNF的水平。大肠杆菌注射后2小时给药，可以挽救40%的狒狒。尽管这些研究令人鼓舞，但必须注意脓毒性刺激后给药治疗效果的减弱说明其临床效果可能不会太好。增加TFPI水平还可能引起内皮细胞的损伤，也说明TFPI替代治疗临床效果可能不会太好[14]。
4.6 纤溶治疗：尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂(tPA)。局部或全身促凝效应的增加是感染和炎症后普遍存在的问题。全身炎症反应期间，虽然应该考虑DIC引起的出血，但同时出现的微血管血栓或终末器官衰竭的损害可能对治疗效果的影响更重要。在实验动物中，创伤或感染引起的DIC并不引起凝血酶原时间或部分凝血活酶时间的延长。只能根据纤维蛋白降解产物的增加诊断DIC。只有很严重的DIC才有凝血缺陷，慢性或轻度DIC并不引起凝血缺陷。根据这些前提，可以用纤溶酶原激活剂溶解器官内的微血栓。使用纤溶剂或纤溶酶原激活物治疗DIC时，还没有引起严重的出血[15]。实际上使用纤溶酶原激活剂将会阻止DIC引起的凝血障碍。用尿激酶治疗脓毒性休克的Ⅰ期临床试验非常安全，其效果要等已在20个中心进行的随机双盲试验的结果。目前尿激酶只能用于手术或创伤后5日的患者，但脑外伤或中风时禁用。在使用尿激酶前，凝血指标必须正常。
作者简介：程尉新(1966)，男(汉族)，山西长治人，硕士，主治医师。
程尉新(解放军第三○四医院，北京 100037)
林洪远(解放军第三○四医院，北京 100037)
盛志勇(解放军第三○四医院，北京 100037)
参考文献：
[1]Warren H S.Strategies for the treatment of sepsis.N engl JMed,1997,336:952953.
[2]bone R C.Why sepsis trials fail.JAMA,1996,276:565566.
[3]baglin T.Disseminated intravascularcoagulation:diagnosis andtreatment.br Med J,1996,312:683687.......（后略) ......
凝血系统紊乱在多器官功能不全综合征发病中的作用
程尉新 林洪远 盛志勇
多器官功能不全综合征(MODS)是危重病患者首位死亡原因，尽管对其发病机制的了解越来越多，各种新的治疗方法相继出台，但其病死率仍高达40%～60%。近10年，已有大量的临床试验评估治疗全身性感染的药物，大多数药物的作用机制是依据两个不成熟的假说，这两个假说分别将内毒素和机体自身产生的炎症介质归结为导致死亡的主要因素[1]。动物实验研究显示这些药物十分有效，而临床试验的结果却令人失望。研究脓毒症的权威bone博士也认为需要重新考虑有关多器官功能不全发病机制的基本设[2]。
研究MODS的过程中，无论是动物实验还是临床试验都被普遍存在的凝血系统紊乱所困扰，微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征(SIRS)的重要特征之一。弥散性血管内凝血(DIC)是Landois在1875年给狗输注人血时在肠系膜血管内发现透明血栓后提出的。DIC是一种以全身血管内凝血系统激活及血液循环中广泛纤维蛋白沉积为特征的综合征。研究显示，炎症和凝血系统激活的交叉是临床DIC的标志，可能是MODS的真正原因。事实上，用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴性杆菌感染患者都有凝血系统的广泛激活，但临床上只有30%～50%出现持续性血小板减少、凝血因子消耗，检测到可溶的纤维蛋白和纤维蛋白降解产物等显示DIC存在的指标[3]。因此，一个现成的假说是：炎症反应中凝血级联的激活是宿主对感染反应的重要组成部分，凝血系统紊乱在引起多器官功能不全或危重病患者死亡中有一定作用。根据这个观点，防治MODS的新方法已经在很多ICU内试行。现综述有关文献，力图阐明该假说的形成基础及研究现状。
1 全身感染期间全身凝血系统的激活
全身感染患者中凝血系统紊乱非常普遍。这种紊乱包括促凝活性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑等。凝血系统过度激活最终引起凝血因子消耗和出血倾向，即发生DIC。DIC主要见于全身感染患者，在严重创伤并具有SIRS的患者中，DIC发生率为50%～70%[4]，而且DIC的发生率与急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHeⅡ)等病情严重度评分密切相关。有研究指出，即使使用最严格的诊断标准，感染性休克患者DIC发生率也超过70%[5]。DIC的凝血缺陷在由SIRS进展到脓毒性休克的过程中发生率越来越高，并与APACHeⅡ评分具有良好的相关性。纤维蛋白沉积是机体对感染或非感染炎症刺激的局部反应的主要标志，纤维蛋白性渗出物的存在是细菌性腹膜炎、慢性伤口感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、迟发性超敏反应的特征。纤维蛋白沉积是炎症反应充分发展的必要条件，也是感染持续存在的主要因素。
2 炎症反应中凝血系统紊乱形成机制
2.1 凝血系统激活的起始因素：
2.1.1 组织因子：有关凝血酶生成机制的认识多来自观察脓毒症患者和脓毒症模型的实验。所有的实验模型中，注射微生物和内毒素3～5小时后，血中即可检测到凝血酶生成。许多证据表明引发DIC的主要机制是细胞表面表达糖蛋白组织因子。细胞外的组织因子可以和循环中的Ⅶa作用形成一种催化复合物，这种复合物和凝血因子Ⅸ和Ⅹ结合，引起这些蛋白分子裂解，产生具有酶活性的因子Ⅸa和Ⅹa，促进凝血酶原转化为凝血酶。
向人体内注射内毒素和肿瘤坏死因子(TNF)并不引起接触系统激活的标志物发生变化，抑制接触系统也不能阻止菌血症狒狒模型凝血系统的激活，而用单克隆抗体特异阻断组织因子Ⅶa系统可完全抑制注射内毒素后的黑猩猩的凝血系统的激活，防止注射了大肠杆菌的狒狒发生DIC并死亡。大多数DIC患者血浆中可检测到组织因子抗原。因此，DIC凝血系统的激活是组织因子驱动的，而内源性凝血途径似乎并不起主要作用。那么组织因子到底来自何处呢?这个问题还没有完全解决。
2.1.2 细胞因子：许多实验和临床研究都在关注细胞因子在DIC发生中的作用。虽然体外研究表明，白介素1(IL1)强烈促进组织因子表达，但在体内这种作用尚未阐明。在狒狒脓毒症模型中，IL1受体拮抗剂可部分阻断促凝反应。使用IL1受体抑制剂可减少血栓形成。注射内毒素后，大部分促凝变化出现在可以检测到IL1之前，所以IL1在DIC中是否发挥直接作用还难以确定[6]。
由于注射细菌和内毒素，循环中最先出现的细胞因子是TNF。TNF在体外具有强烈的促凝作用，研究者最初认为凝血系统激活是由TNF介导的。给肿瘤患者和健康自愿者注射TNF后，凝血系统的激活同内毒素诱导的凝血系统激活几乎完全相同。但在应用两种不同类型的TNF单克隆抗体的研究中，内毒素诱导的TNF增加完全消失，而凝血系统激活程度却没有变化。用抗TNF抗体治疗注射致死剂量大肠杆菌的狒狒，对纤维蛋白原消耗没有任何影响，而且，在脓毒症患者使用单克隆抗TNF抗体治疗无任何益处。看来需要重新认识TNF在内毒素介导的凝血激活中的作用。
在黑猩猩中，抗IL6单克隆抗体可完全阻断内毒素诱导的凝血激活，肿瘤患者接受重组IL6后，有凝血酶生成。这些资料提示，在DIC发病中，IL6是与促凝反应相关的介质。有学者假定IL6是在组织因子的基因水平进行调节，组织因子途径抑制剂(TFPI)也可能具有调节作用[7]。
IL10等抗炎细胞因子可以调节凝血激活。在健康志愿者中注射重组人IL10能够完全阻断内毒素引起的凝血和纤溶的变化，抗炎因子的这种调节作用与DIC发病关系还不完全清楚。
总之，DIC的凝血和纤溶的紊乱与细胞因子也有一定的关系。凝血激活可能由IL6介导，而TNF似乎在引起抗凝抑制和纤溶减弱等方面起重要作用。
2.1.3 磷脂酰氨基酸：将已经杀死的肺炎球菌注射到动物体内，死细菌与活细菌同样对动物有害。在一项内毒素引起猪死亡的研究中，培养的大肠杆菌死亡后比内毒素有更强的致死作用，所有动物都发生了DIC，都有典型的脓毒血症表现。使用杀死的肺炎球菌也可以得出类似结果。这说明除了内毒素及细胞因子外，还有其它因素在炎症反应和凝血紊乱中发挥一定作用。专家认为，细胞膜内层的磷脂酰氨基酸在这个过程中发挥了重要作用[8]。
所有的细胞膜(包括细菌或哺乳动物)都由磷脂双分子层组成。含有胆碱的化合物分布在外层，磷脂酰氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层。磷脂酰氨基酸由细胞内层转移到细胞外层(如镰状红细胞贫血和夜间阵发性血红蛋白尿)会激活血管内凝血系统。红细胞和组织细胞都会因创伤、缺氧、细菌、病毒、疟原虫感染等发生破损，细菌细胞壁也会因抗体、抗生素、热损伤等破损。细胞破损也将细胞膜内层的磷脂酰氨基酸暴露。Feola等[9]发现，极少量磷脂酰氨基酸就能激活血管内凝血系统，引起血小板、白细胞减少，溶解纤维蛋白，启动补体旁路激活途径，激活激肽释放酶/激肽系统(引起循环不稳定及支气管痉挛)。赫克斯海默(Herxheimer)反应可能就是螺旋体细胞壁破裂的结果。腹水内还有很多破碎的细胞，但Leveen Shunt将它们注入血液循环时，就发生了DIC。死胎综合征或再灌注综合征都有可能是机体吸收损伤的细胞碎片引起的。
根据以上研究，Hardaway教授提出：脓毒性休克发生中，很多原因可以引起红细胞、组织细胞、细菌细胞破裂，细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨基酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸暴露就引发了DIC。纤维蛋白阻塞器官的微循环，发展为ARDS或MODS。因此脂多糖内毒素并不是脓毒性休克的主要触发剂，能导致血栓形成的磷脂酰氨基酸才是真正的触发因素[8]。
2.2 生理性抗凝的抑制：脓毒症患者中，人体最重要的凝血酶抑制剂--血浆抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)水平显著下降。动物模型的研究表明，增加ATⅢ的浓度可减轻凝血紊乱、改善多个器官的功能，有时还可降低死亡率[10]。另外，蛋白C蛋白S系统也明显抑制。在内毒素血症模型中，血栓调节蛋白下调引起蛋白C活性下降，造成高凝状态。血浆中60%蛋白S与C4b连接蛋白(C4bP，一种补体调节蛋白)结合。游离的蛋白S可加强蛋白C的抗凝能力。炎症的急性期反应阶段，C4bP合成增加，游离的蛋白S减少，导致脓毒症患者出现高凝状态。虽然TNF在凝血激活的起始阶段不起主要作用，但在诱导内皮细胞内血栓调节蛋白下调抑制蛋白C系统中发挥重要作用。
2.3 纤溶系统的紊乱：纤溶系统受抑制引起纤维蛋白溶解明显减少也是DIC纤维蛋白沉积的原因之一。血栓溶解机制受损主要与循环血液内Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI1)增加有关。TNF在PAI1诱导的纤溶抑制中起主要作用。在实验动物中抑制TNF活性可以完全消除纤溶系统的变化。有研究显示，注射大剂量IL6可引起纤溶系统变化，但抑制IL6的作用后，对内毒素引起的纤溶系统变化没有影响。
3 凝血系统紊乱引起MODS和死亡率增加的证据
全身感染时凝血系统的很多改变都与预后有关。抗凝血酶Ⅲ的下降程度与不良预后明显相关。蛋白C降低程度也与预后有关。感染引起的C反应蛋白等急性反应相蛋白的增加可以促进组织因子的表达。凝血因子Ⅹ Ⅱ介导的凝血系统激活虽不常见，但菌血症患者补体和Ⅹ Ⅱ的激活明显增加，C1抑制剂功能活性的下降，Ⅹ Ⅱa激肽释放酶补体系统的激活很可能在引起血流动力学不稳定、凝血系统紊乱等并发症中发挥重要作用。
很多证据表明DIC与多脏器功能不全有关：①组织学研究表明，DIC患者很多器官发生与中、小血管内纤维蛋白沉积有关的缺血和坏死，这些血管内是否存在栓子与多器官功能不全的发生有直接的关系[11]。②有关DIC的实验研究显示，DIC动物模型上很多器官内有纤维蛋白沉积，用各种治疗方法治疗DIC可减少器官衰竭的发生率，部分研究(但不是所有研究)还显示可以减少死亡率。③是否并发DIC是影响脓毒症和严重创伤患者病死率的重要因素之一。总之，已有足够证据表明，DIC在多器官功能不全和相关死亡中具有重要作用。
4 针对凝血系统紊乱的治疗方法
4.1 肝素：理论上，肝素诱导的ATⅢ活性增加可以抑制凝血级联的所有的丝氨酸蛋白酶凝血因子，防止凝血系统激活进展为DIC或DIC的进一步发展。但全身感染患者的ATⅢ明显下降，限制了这种治疗方法的效果。普通肝素还可能会加重与DIC有关的出血倾向，进一步降低ATⅢ的水平；几乎没有证据显示普通肝素能改善感染患者的器官的功能。尽管输注低剂量或低分子量肝素对全身感染患者有一定好处，但支持其应用的客观临床资料还很少。
4.2 ATⅢ浓缩制剂：有临床研究表明用AT浓缩制剂治疗感染性休克和DIC患者可以提高生存率，但大多数为初步的无对照研究。在这些研究中，除了ATⅢ，一般还接受低剂量肝素或凝血因子替代等抗凝治疗。一项双盲对照试验发现AT浓缩制剂治疗可以将病死率降低18%。而另一项回顾性调查研究发现用ATⅢ治疗并没有引起病死率下降。由于基础疾病复杂多样，凝血系统异常只是全身感染的紊乱之一，不同研究结果相差很大也有所难免。最引人注目的发现是，使用ATⅢ后，DIC可以很快地大幅度逆转，这也提示终末器官功能的损害有可能减轻[12，13]。
4.3 蛋白C：补充蛋白C或补体抑制剂C4bP蛋白S复合物可以降低灵长类动物的死亡率或难治性低血压的发生率。某些个案报道或队列研究已经显示用蛋白C浓缩制剂可以增加非感染引起的DIC的治愈率，对感染性DIC或暴发性紫癜也有一定效果。同样，单用蛋白C治疗不可能大幅度地改善复杂的感染患者的预后。
4.4 C1抑制剂：注射C1抑制剂可以抑制补体激活和激肽释放酶激肽轴，改善血流动力学的一些指标，个案报道显示有一定治疗效果，但还没有确切的临床试验结果。
4.5 抗组织因子及重组TFPI：在致死性狒狒内毒素血症的模型上，提前用抗组织因子抗体治疗可以防止DIC的发生和减轻低血压和某些炎症反应(如IL6水平降低等)，但TNF水平没有变化。这些研究也注意到抗组织因子抗体对终末器官形态的保护作用。尽管在非致死性模型上，用抑制组织因子或Ⅶ/Ⅶa的抗体不影响IL6的增加，但能阻止凝血系统的激活而不影响纤溶系统的激活。同时注射TFPI和致死性大肠杆菌能提高生存率，抑制凝血系统的激活，抑制IL6和IL8的产生，而不影响TNF的水平。大肠杆菌注射后2小时给药，可以挽救40%的狒狒。尽管这些研究令人鼓舞，但必须注意脓毒性刺激后给药治疗效果的减弱说明其临床效果可能不会太好。增加TFPI水平还可能引起内皮细胞的损伤，也说明TFPI替代治疗临床效果可能不会太好[14]。
4.6 纤溶治疗：尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂(tPA)。局部或全身促凝效应的增加是感染和炎症后普遍存在的问题。全身炎症反应期间，虽然应该考虑DIC引起的出血，但同时出现的微血管血栓或终末器官衰竭的损害可能对治疗效果的影响更重要。在实验动物中，创伤或感染引起的DIC并不引起凝血酶原时间或部分凝血活酶时间的延长。只能根据纤维蛋白降解产物的增加诊断DIC。只有很严重的DIC才有凝血缺陷，慢性或轻度DIC并不引起凝血缺陷。根据这些前提，可以用纤溶酶原激活剂溶解器官内的微血栓。使用纤溶剂或纤溶酶原激活物治疗DIC时，还没有引起严重的出血[15]。实际上使用纤溶酶原激活剂将会阻止DIC引起的凝血障碍。用尿激酶治疗脓毒性休克的Ⅰ期临床试验非常安全，其效果要等已在20个中心进行的随机双盲试验的结果。目前尿激酶只能用于手术或创伤后5日的患者，但脑外伤或中风时禁用。在使用尿激酶前，凝血指标必须正常。
作者简介：程尉新(1966)，男(汉族)，山西长治人，硕士，主治医师。
程尉新(解放军第三○四医院，北京 100037)
林洪远(解放军第三○四医院，北京 100037)
盛志勇(解放军第三○四医院，北京 100037)
参考文献：
[1]Warren H S.Strategies for the treatment of sepsis.N engl JMed,1997,336:952953.
[2]bone R C.Why sepsis trials fail.JAMA,1996,276:565566.
[3]baglin T.Disseminated intravascularcoagulation:diagnosis andtreatment.br Med J,1996,312:683687.......（后略) ......
相关资料1：
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