β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识_孙艺红 .doc
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β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识
北京大学人民医院 作者：孙艺红 2006-10-9
β-阻断剂在心血管疾病治疗中占有重要地位。β-阻断剂的剂型和分类很多，适应证不断更新，其循证医学证据也越来越丰富。自1960年代β-阻断剂问世以来，广泛用于抗缺血、抗心律失常和抗高血压的治疗，近年来在心力衰竭的治疗中也确立了重要地位。在临床实践中需要根据不同类型β-阻断剂的药理学特性及相关临床研究证据来选择恰当的药物。因此，在临床中如何合理应用β-阻断剂仍需要统一认识。
β-阻断剂概述
一、作用机制
β-阻断剂选择性地与细胞膜上的β受体结合，竞争性、可逆性阻断多个器官中β肾上腺能受体激活产生的作用。β-阻断剂在心脏主要表现负性频率、负性肌力和负性传导作用。β-阻断剂的作用与不同组织器官中β-受体分布和交感神经活性有关。例如，β-阻断剂对运动时的心率影响较对安静状态的心率影响更明显。同时，β-阻断剂在不同器官的作用也是治疗中出现副作用的原因，见下表。
不同器官中β-受体的分布和作用
β-阻断剂通过阻断β1、β2受体，部分药物还阻断α受体等多种途径发挥心血管保护作用，主要是阻断了儿茶酚胺对心脏的毒性作用，可能的机制包括：
1.抗高血压作用：减少心输出量，抑制肾素血管紧张素系统，抑制血管运动中枢和外周交感神经节前释放去甲肾上腺素
2.抗缺血作用：降低心率、心肌收缩力和血压，舒张期延长而增加心肌灌注。
3.抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的释放：阻断肾上腺近髓细胞β-1受体。
4.改善左心室的结构和功能，抑制重构：减少心室体积、增加射血分数、降低心率、延长舒张期和冠脉灌注；减少心肌氧耗，通过脂肪组织中脂肪酸的释放改善心肌能量产生，受体上调；减少心肌氧自由基。
5.抗心律失常，降低猝死：直接电生理作用(减慢心率、减少异位起搏点兴奋性、减慢传导和延长房室结不应期)和间接作用(减少交感驱动和心肌缺血，预防儿茶酚胺诱导的低钾血症)。
二、分类
最常用分类方法的是将β-阻断剂分为：选择性、非选择性和具有a-受体阻断作用的β-阻断剂。非选择性β-阻断剂同时竞争性阻断β1和β2受体；而选择性β受体阻断剂对β1受体亲和力高于β2受体，因此，也称为选择性β1受体阻断剂。但是，药物对β受体的选择性随着剂量的增加减弱或消失。还有一类β阻断剂同时通过阻断a1-受体产生扩张外周血管作用，如卡维地洛和拉贝洛尔。
某些药物还可能出现激动剂样作用，称为内在拟交感活性。具有内在拟交感活性的药物可以引起心率加快等不利作用，应该避免选用该类药物，包括：吲哚洛尔、醋丁洛尔和氧稀洛尔等。
另外一种分类方法是将β-阻断剂分为亲脂性和亲水性。亲脂性药物口服吸收迅速完全，能进入中枢神经系统，但是具有首过效应，口服生物利用度低，半衰期短，如美托洛尔和普萘洛尔。亲水性药物口服吸收不完全，通过肾脏排泄，半衰期较长，与经过肝脏代谢的药物没有相互作用，很少通过血脑屏障，清除半衰期受肾功能影响(如老年和肾功能不全患者)，如阿替洛尔和艾司洛尔。
三、剂型
β-阻断剂可以静脉和口服给药，某些紧急情况下需要迅速发挥作用时可以静脉推注或静脉持续注射，最常用的静脉制剂是美托洛尔和艾司洛尔，长期治疗需要继续口服治疗。
四、禁忌证：
哮喘；
严重心动过缓或二度以上房室阻滞(未植入起搏器)；但是束支或分支阻滞不是禁忌证；
急性、失代偿性心力衰竭；
休克或低血压状态。
五、副作用：
因β受体广泛存在于体内多个器官和组织，因此，在治疗心血管疾病时可能出现治疗以外的作用和临床表现。多数情况下，如患者无禁忌证并且剂量适当，β-阻断剂的安全性良好，但应该避免突然停药。
心血管：β-阻断剂使心率减慢、减慢传导、房室结不应期延长，可导致严重的心动过缓和房室阻滞，尤其是窦房结和房室结功能异常的患者。β-阻断剂通过阻断血管β2受体和激活a受体，引起肢端冷和"雷诺"现象，具有血管扩张作用和选择性β受体阻断剂的发生率明显减少。β-阻断剂还可能引起冠脉收缩，部分原因是由于a受体介导。
代谢：1型糖尿病患者服用非选择性β阻断剂会掩盖低血糖的预警症状，如颤抖和心动过速，但是出汗仍然存在。胰岛素依赖型糖尿病患者应服用选择性β阻断剂，虽然长期应用β阻断剂对血糖代谢不利，但是总体上获益超过风险，而且研究曾发现卡维地洛能减少心力衰竭患者的新发糖尿病。
呼吸系统：β-阻断剂能导致致命性的气道阻力增高，哮喘和支气管痉挛患者禁忌，慢性阻塞性肺病并非绝对禁忌。
中枢神经系统：疲乏、头痛、睡眠异常、失眠和抑郁等在亲脂性药物更常见。
性功能：β-阻断剂对某些患者可能导致或加重性功能异常。但是不同临床研究由于方法学不同，发生率差异较大。如果患者并不知道药物可能对性功能有影响，报告的发生率仅为3%左右。
较大剂量、长期用药患者突然停药会出现反跳现象，包括心绞痛、血压升高、心率加快等，与长期用药后β受体上调有关。
六.药物相互作用
β-阻断剂与很多药物存在相互作用，如铝盐、消胆胺等能增加β-阻断剂的吸收，酒精、苯妥英、利福平、苯巴比妥以及吸烟可诱导肝脏生物转化酶而降低药物的血浆浓度，使亲脂性β-阻断剂的半衰期延长。甲氰咪胍和肼苯达嗪通过减少肝脏的血流而增加普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度。同时服用维拉帕米、硫氮唑酮和各种抗心律失常药物，如胺碘酮，抑制窦房结功能和房室结传导作用增加。β-阻断剂和其他抗高血压药物联合应用时常常具有附加的降压作用，与非甾体类抗炎药物联合能拮抗其降压作用。
β-阻断剂的临床应用
β-阻断剂在心血管疾病中的应用范围很广，主要包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心力衰竭、心律失常和猝死的预防等。在上述适应证中有大量临床试验研究一致支持其临床获益，能够降低近期和远期心血管事件和死亡率。
一、冠状动脉粥样硬化性心脏病
1.ST段抬高心肌梗死(STEMI)
ST段抬高心肌梗死的急性期，对无明显心力衰竭或低血压的患者，β-阻断剂能限制梗死面积，减少致命性心律失常的发生，缓解胸痛和减少死亡率包括心源性猝死。ISIS-1研究证实了在急性心肌梗死早期优于安慰剂。在溶栓和PCI治疗时代，β-阻滞剂对于STEMI患者仍然获益。
COMMIT/CCS-2研究评价了STEMI患者早期接受β-阻滞剂美托洛尔的治疗效益。结果显示，美托洛尔组与安慰剂组再梗死发生率显著降低，室颤显著减少，但总死亡率无显著差异，主要原因是心源性休克发生增加，多出现在入院第0～1天，心功能Killip3～4级的患者发生率较高。提示STEMI早期对于血液动力学不稳定的高危病人，如血压过低、心功能明显受损等情况下应避免使用静脉β-阻滞剂，直至病情稳定后改用口服β-阻滞剂进行长期治疗。该研究采用的剂量方案与国际相似，证实了中国人对同等剂量的β-阻滞剂耐受性良好。
急性期尤其是存在心动过速或高血压患者 ......
β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识
北京大学人民医院 作者：孙艺红 2006-10-9
β-阻断剂在心血管疾病治疗中占有重要地位。β-阻断剂的剂型和分类很多，适应证不断更新，其循证医学证据也越来越丰富。自1960年代β-阻断剂问世以来，广泛用于抗缺血、抗心律失常和抗高血压的治疗，近年来在心力衰竭的治疗中也确立了重要地位。在临床实践中需要根据不同类型β-阻断剂的药理学特性及相关临床研究证据来选择恰当的药物。因此，在临床中如何合理应用β-阻断剂仍需要统一认识。
β-阻断剂概述
一、作用机制
β-阻断剂选择性地与细胞膜上的β受体结合，竞争性、可逆性阻断多个器官中β肾上腺能受体激活产生的作用。β-阻断剂在心脏主要表现负性频率、负性肌力和负性传导作用。β-阻断剂的作用与不同组织器官中β-受体分布和交感神经活性有关。例如，β-阻断剂对运动时的心率影响较对安静状态的心率影响更明显。同时，β-阻断剂在不同器官的作用也是治疗中出现副作用的原因，见下表。
不同器官中β-受体的分布和作用
β-阻断剂通过阻断β1、β2受体，部分药物还阻断α受体等多种途径发挥心血管保护作用，主要是阻断了儿茶酚胺对心脏的毒性作用，可能的机制包括：
1.抗高血压作用：减少心输出量，抑制肾素血管紧张素系统，抑制血管运动中枢和外周交感神经节前释放去甲肾上腺素
2.抗缺血作用：降低心率、心肌收缩力和血压，舒张期延长而增加心肌灌注。
3.抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的释放：阻断肾上腺近髓细胞β-1受体。
4.改善左心室的结构和功能，抑制重构：减少心室体积、增加射血分数、降低心率、延长舒张期和冠脉灌注；减少心肌氧耗，通过脂肪组织中脂肪酸的释放改善心肌能量产生，受体上调；减少心肌氧自由基。
5.抗心律失常，降低猝死：直接电生理作用(减慢心率、减少异位起搏点兴奋性、减慢传导和延长房室结不应期)和间接作用(减少交感驱动和心肌缺血，预防儿茶酚胺诱导的低钾血症)。
二、分类
最常用分类方法的是将β-阻断剂分为：选择性、非选择性和具有a-受体阻断作用的β-阻断剂。非选择性β-阻断剂同时竞争性阻断β1和β2受体；而选择性β受体阻断剂对β1受体亲和力高于β2受体，因此，也称为选择性β1受体阻断剂。但是，药物对β受体的选择性随着剂量的增加减弱或消失。还有一类β阻断剂同时通过阻断a1-受体产生扩张外周血管作用，如卡维地洛和拉贝洛尔。
某些药物还可能出现激动剂样作用，称为内在拟交感活性。具有内在拟交感活性的药物可以引起心率加快等不利作用，应该避免选用该类药物，包括：吲哚洛尔、醋丁洛尔和氧稀洛尔等。
另外一种分类方法是将β-阻断剂分为亲脂性和亲水性。亲脂性药物口服吸收迅速完全，能进入中枢神经系统，但是具有首过效应，口服生物利用度低，半衰期短，如美托洛尔和普萘洛尔。亲水性药物口服吸收不完全，通过肾脏排泄，半衰期较长，与经过肝脏代谢的药物没有相互作用，很少通过血脑屏障，清除半衰期受肾功能影响(如老年和肾功能不全患者)，如阿替洛尔和艾司洛尔。
三、剂型
β-阻断剂可以静脉和口服给药，某些紧急情况下需要迅速发挥作用时可以静脉推注或静脉持续注射，最常用的静脉制剂是美托洛尔和艾司洛尔，长期治疗需要继续口服治疗。
四、禁忌证：
哮喘；
严重心动过缓或二度以上房室阻滞(未植入起搏器)；但是束支或分支阻滞不是禁忌证；
急性、失代偿性心力衰竭；
休克或低血压状态。
五、副作用：
因β受体广泛存在于体内多个器官和组织，因此，在治疗心血管疾病时可能出现治疗以外的作用和临床表现。多数情况下，如患者无禁忌证并且剂量适当，β-阻断剂的安全性良好，但应该避免突然停药。
心血管：β-阻断剂使心率减慢、减慢传导、房室结不应期延长，可导致严重的心动过缓和房室阻滞，尤其是窦房结和房室结功能异常的患者。β-阻断剂通过阻断血管β2受体和激活a受体，引起肢端冷和"雷诺"现象，具有血管扩张作用和选择性β受体阻断剂的发生率明显减少。β-阻断剂还可能引起冠脉收缩，部分原因是由于a受体介导。
代谢：1型糖尿病患者服用非选择性β阻断剂会掩盖低血糖的预警症状，如颤抖和心动过速，但是出汗仍然存在。胰岛素依赖型糖尿病患者应服用选择性β阻断剂，虽然长期应用β阻断剂对血糖代谢不利，但是总体上获益超过风险，而且研究曾发现卡维地洛能减少心力衰竭患者的新发糖尿病。
呼吸系统：β-阻断剂能导致致命性的气道阻力增高，哮喘和支气管痉挛患者禁忌，慢性阻塞性肺病并非绝对禁忌。
中枢神经系统：疲乏、头痛、睡眠异常、失眠和抑郁等在亲脂性药物更常见。
性功能：β-阻断剂对某些患者可能导致或加重性功能异常。但是不同临床研究由于方法学不同，发生率差异较大。如果患者并不知道药物可能对性功能有影响，报告的发生率仅为3%左右。
较大剂量、长期用药患者突然停药会出现反跳现象，包括心绞痛、血压升高、心率加快等，与长期用药后β受体上调有关。
六.药物相互作用
β-阻断剂与很多药物存在相互作用，如铝盐、消胆胺等能增加β-阻断剂的吸收，酒精、苯妥英、利福平、苯巴比妥以及吸烟可诱导肝脏生物转化酶而降低药物的血浆浓度，使亲脂性β-阻断剂的半衰期延长。甲氰咪胍和肼苯达嗪通过减少肝脏的血流而增加普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度。同时服用维拉帕米、硫氮唑酮和各种抗心律失常药物，如胺碘酮，抑制窦房结功能和房室结传导作用增加。β-阻断剂和其他抗高血压药物联合应用时常常具有附加的降压作用，与非甾体类抗炎药物联合能拮抗其降压作用。
β-阻断剂的临床应用
β-阻断剂在心血管疾病中的应用范围很广，主要包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心力衰竭、心律失常和猝死的预防等。在上述适应证中有大量临床试验研究一致支持其临床获益，能够降低近期和远期心血管事件和死亡率。
一、冠状动脉粥样硬化性心脏病
1.ST段抬高心肌梗死(STEMI)
ST段抬高心肌梗死的急性期，对无明显心力衰竭或低血压的患者，β-阻断剂能限制梗死面积，减少致命性心律失常的发生，缓解胸痛和减少死亡率包括心源性猝死。ISIS-1研究证实了在急性心肌梗死早期优于安慰剂。在溶栓和PCI治疗时代，β-阻滞剂对于STEMI患者仍然获益。
COMMIT/CCS-2研究评价了STEMI患者早期接受β-阻滞剂美托洛尔的治疗效益。结果显示，美托洛尔组与安慰剂组再梗死发生率显著降低，室颤显著减少，但总死亡率无显著差异，主要原因是心源性休克发生增加，多出现在入院第0～1天，心功能Killip3～4级的患者发生率较高。提示STEMI早期对于血液动力学不稳定的高危病人，如血压过低、心功能明显受损等情况下应避免使用静脉β-阻滞剂，直至病情稳定后改用口服β-阻滞剂进行长期治疗。该研究采用的剂量方案与国际相似，证实了中国人对同等剂量的β-阻滞剂耐受性良好。
急性期尤其是存在心动过速或高血压患者 ......
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