2008房颤药物治疗的新视点 .doc
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参见附件(32kb)。
2008房颤药物治疗的新视点
北京世纪坛医院 作者：杨水祥
近年来，随着基础与临床研究的不断深入，人们对房颤节律与频率的控制，房颤与缺血性脑卒中极其抗凝治疗，房颤与炎症，房颤与RAAS系统作用的认识不断深入，也不断有报导发现RAAS抑制剂和他汀类调脂药等非抗心律失常药对房颤有治疗作用。本文就上述新观点予以概述。
一、对房颤节律与频率控制的认识
目前临床常用的房颤转复律药物有IC类和III 类抗心律失常药。新Ⅲ类药物依布利特(Ibulitide)被证实在房颤转复律方面优于胺碘酮。
Bernard等比较了3小时内房颤转复效果的一项双盲、随机试验结果显示，依布利特组房颤转复率高于胺碘酮组(50%和45%)，且胺碘酮组有10%患者发生了低血压。依布利特主要的不良反应是阵发性室上性心动过速(1%-8%)，但可同时预防性使用镁剂并密切监测。多非利特(Dofetilide)与依布利特作用相似，口服及静脉注射利用度均高，适用于器质性心脏病和其他抗心律失常药物无效者，口服多非利特对器质性心脏病房颤转复成功率(32%)明显高于安慰剂(1
%)，其疗效和不良反应(尖端扭转室速)与所用剂量成正比，应严格掌握适应症，避免尖端扭转室速的发生。决耐达隆(Dronedarone)是一种正在申请FAD批准的新型抗心律失常药，是胺碘酮的类似物，本身不含碘元素，心外不良反应较传统III类抗心律失常药物小很多，可有效控制安静和限制性运动中的房颤患者的心室率。SSR1497744C是一种新开发的类似胺碘酮和决耐达隆的药物，比二者更显著地减慢心率、增加PQ间期和延长心房肌和房室结的有效不应期，而对QT间期无明显影响。
纵使我们对复律抱有很美好的愿望，然而永久性房颤很少可能复律，持续性房颤中即使成功复律，长期用抗心律失常药物(包括胺碘酮)可维持窦性心律者仅50%左右。
5个前瞻性随机对照研究：德国的PIAF(Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation )和STAF(STrategies in Atrial Fibrillation)、北美的AFFIRM( Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management)、荷兰的RACE(RAte Control versus Electrical cardioversion for atrial fibrillatio)、SAFE-T Trial( Sotalol and Amiodarone For
Effectiveness)均证实，目前节律控制研究的结果并不优于频率控制。其中北美的AFFIRM是其中最大规模的关于房颤治疗的多中心临床试验，共入选年龄大于65岁的房颤患者4060例，分为心室率控制组2027例(β阻滞剂、钙拮抗剂、洋地黄类或其联合)和维持窦性心律组2033例，5年随访结果为：累计病死率 21.3%对23.8%，P＝0.08；再入院率73.0%对80.1%，P<0.001，心室率控制者优。复律和维持窦性心律在总死亡率和血栓栓塞(缺血性脑卒中)这些预后硬终点方面并不优于心室率控制，从而在总体上改变了房颤复律还是控制心室率的选择策略，使心室率控制成为房颤的一线治疗策略。
控制心室率在以下情况才能作为一线治疗：①无转复窦性心律指证的持续性房颤；②有证据表明房颤已持续数年，在没有其他方法干预的情况下(如经导管消融治疗)，即使转复为窦性心律后，也很难维持窦性心律；③抗心律失常药物复律和维持窦性心律的风险大于房颤本身的风险；④心脏器质性疾病，如左心房内径大于55 mm，二尖瓣狭窄等，如未纠正，则很难长期保持窦性节律。
对房颤与缺血性脑卒中及其抗凝治疗的认识
心房颤动时，不同于动脉系统(如急性冠状动脉综合征)的血栓预防，抗血小板药物(阿司匹林和/或氯吡格雷)的效果明确不如华法林有效。而我国抗血栓治疗，尤其是华法林抗凝的实践与指南间仍存在巨大差距，大学附属医院和三级甲等医院住院的房颤患者规范使用华法林抗凝的仅9%，在14个自然人群流行病学研究发现，仅2.7%的房颤患者使用华法林，尚有一部分患者未达到目标抗凝强度。其中绝大多数患者抗凝开始于持续性房颤或者出现血栓栓塞并发症之后。事实上阵发性房颤和持续性房颤、永久性房颤的抗凝治疗同样重要。
阿司匹林在房颤治疗中的抗凝作用有争议，但目前临床上使用很广泛，尤其在冠心病合并房颤的患者中。AFASAK、SPAF、EAFT等试验认为阿司匹林的试验结果与剂量明显有关，小剂量阿司匹林(75mg/d)在非风心病房颤预防血栓栓塞的作用远不及华法林，300～325mg/d有预防血栓栓塞事件的作用，但其效果仍比华法林差。因此，仅在下列情况下应用：(1)对华法林有禁忌证；(2)脑卒中的低危患者。其他的抗凝药或抗血小板制剂，以及左心耳封堵和闭合术尚无大系列研究进行客观评价。
华法林治疗组老年人颅内出血危险仍然高于对照，药理作用受许多内、外因素如肝脏微粒体酶CYP2C9药物基因多态性，合并疾病、药物和食物等影响，必须繁琐地监测INR。2007年,美国食品与药物管理局正式批准华法林敏感度基因测试盒上市,这项基因检测手段可有效识别出对华法林敏感者,避免华法林应用过量,同时可使华法林更快达到维持剂量。
而无需监测INR的直接凝血酶抑制剂则有望取代华法林成为抗凝治疗的生力军，比较熟悉的如ximelagatran，由于安全性问题，临床研究已被迫终止。另一种新型的直接凝血酶抑制剂dabigatran的Ⅲ期临床试验中有一项研究显示, 166例患者口服dabigatran 150 mg Bid,共3个月,未见栓塞及严重出血事件发生,仅1人转氨酶高于基线值3倍,但大剂量dabigatran (300 mgBid)与小剂量阿司匹林联用使出血几率增加。该药已于2008年3月在在欧盟27个成员国上市，获准用于预防成人患者全髋关节置换术或全膝关节置换术中的静脉血栓形成。Dabigatran几乎不存在与其他药物和食物间的相互作用,可减少用药后监测。此外,直接Xa因子抑制剂用于房颤抗凝治疗的Ⅲ期临床试验正在进行之中。
RAAS系统对房颤转归的影响
肾素一血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统是机体重要的神经内分泌系统之一，与多种心律失常如房颤的发生、发展有着密切的关系。有研究表明，RAAS加重心房颤动时心房重构导致房颤更加容易维持，尤其是其中间产物--血管紧张素Ⅱ具有很强的致心律失常作用。血管紧张素Ⅱ可增加心房压力,使ATl受体上调、心房扩张、调节交感张力和稳定电解质浓度，导致心房不应期缩短和心房内传导时间延长。此外,血管紧张素Ⅱ还可通过促进心肌纤维增生以及降低胶原酶活性,使心肌顺应性降低。血管紧张素Ⅱ对心脏的上述影响为折返性心律失常的发生提供了条件。动物实验和部分临床实验都证实阻断RAAS系统可抑制心房的重构，从而有利于维持窦性心律和房颤的转律。2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南中首次提到房颤的预防中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)类药物的作用 ......
2008房颤药物治疗的新视点
北京世纪坛医院 作者：杨水祥
近年来，随着基础与临床研究的不断深入，人们对房颤节律与频率的控制，房颤与缺血性脑卒中极其抗凝治疗，房颤与炎症，房颤与RAAS系统作用的认识不断深入，也不断有报导发现RAAS抑制剂和他汀类调脂药等非抗心律失常药对房颤有治疗作用。本文就上述新观点予以概述。
一、对房颤节律与频率控制的认识
目前临床常用的房颤转复律药物有IC类和III 类抗心律失常药。新Ⅲ类药物依布利特(Ibulitide)被证实在房颤转复律方面优于胺碘酮。
Bernard等比较了3小时内房颤转复效果的一项双盲、随机试验结果显示，依布利特组房颤转复率高于胺碘酮组(50%和45%)，且胺碘酮组有10%患者发生了低血压。依布利特主要的不良反应是阵发性室上性心动过速(1%-8%)，但可同时预防性使用镁剂并密切监测。多非利特(Dofetilide)与依布利特作用相似，口服及静脉注射利用度均高，适用于器质性心脏病和其他抗心律失常药物无效者，口服多非利特对器质性心脏病房颤转复成功率(32%)明显高于安慰剂(1
%)，其疗效和不良反应(尖端扭转室速)与所用剂量成正比，应严格掌握适应症，避免尖端扭转室速的发生。决耐达隆(Dronedarone)是一种正在申请FAD批准的新型抗心律失常药，是胺碘酮的类似物，本身不含碘元素，心外不良反应较传统III类抗心律失常药物小很多，可有效控制安静和限制性运动中的房颤患者的心室率。SSR1497744C是一种新开发的类似胺碘酮和决耐达隆的药物，比二者更显著地减慢心率、增加PQ间期和延长心房肌和房室结的有效不应期，而对QT间期无明显影响。
纵使我们对复律抱有很美好的愿望，然而永久性房颤很少可能复律，持续性房颤中即使成功复律，长期用抗心律失常药物(包括胺碘酮)可维持窦性心律者仅50%左右。
5个前瞻性随机对照研究：德国的PIAF(Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation )和STAF(STrategies in Atrial Fibrillation)、北美的AFFIRM( Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management)、荷兰的RACE(RAte Control versus Electrical cardioversion for atrial fibrillatio)、SAFE-T Trial( Sotalol and Amiodarone For
Effectiveness)均证实，目前节律控制研究的结果并不优于频率控制。其中北美的AFFIRM是其中最大规模的关于房颤治疗的多中心临床试验，共入选年龄大于65岁的房颤患者4060例，分为心室率控制组2027例(β阻滞剂、钙拮抗剂、洋地黄类或其联合)和维持窦性心律组2033例，5年随访结果为：累计病死率 21.3%对23.8%，P＝0.08；再入院率73.0%对80.1%，P<0.001，心室率控制者优。复律和维持窦性心律在总死亡率和血栓栓塞(缺血性脑卒中)这些预后硬终点方面并不优于心室率控制，从而在总体上改变了房颤复律还是控制心室率的选择策略，使心室率控制成为房颤的一线治疗策略。
控制心室率在以下情况才能作为一线治疗：①无转复窦性心律指证的持续性房颤；②有证据表明房颤已持续数年，在没有其他方法干预的情况下(如经导管消融治疗)，即使转复为窦性心律后，也很难维持窦性心律；③抗心律失常药物复律和维持窦性心律的风险大于房颤本身的风险；④心脏器质性疾病，如左心房内径大于55 mm，二尖瓣狭窄等，如未纠正，则很难长期保持窦性节律。
对房颤与缺血性脑卒中及其抗凝治疗的认识
心房颤动时，不同于动脉系统(如急性冠状动脉综合征)的血栓预防，抗血小板药物(阿司匹林和/或氯吡格雷)的效果明确不如华法林有效。而我国抗血栓治疗，尤其是华法林抗凝的实践与指南间仍存在巨大差距，大学附属医院和三级甲等医院住院的房颤患者规范使用华法林抗凝的仅9%，在14个自然人群流行病学研究发现，仅2.7%的房颤患者使用华法林，尚有一部分患者未达到目标抗凝强度。其中绝大多数患者抗凝开始于持续性房颤或者出现血栓栓塞并发症之后。事实上阵发性房颤和持续性房颤、永久性房颤的抗凝治疗同样重要。
阿司匹林在房颤治疗中的抗凝作用有争议，但目前临床上使用很广泛，尤其在冠心病合并房颤的患者中。AFASAK、SPAF、EAFT等试验认为阿司匹林的试验结果与剂量明显有关，小剂量阿司匹林(75mg/d)在非风心病房颤预防血栓栓塞的作用远不及华法林，300～325mg/d有预防血栓栓塞事件的作用，但其效果仍比华法林差。因此，仅在下列情况下应用：(1)对华法林有禁忌证；(2)脑卒中的低危患者。其他的抗凝药或抗血小板制剂，以及左心耳封堵和闭合术尚无大系列研究进行客观评价。
华法林治疗组老年人颅内出血危险仍然高于对照，药理作用受许多内、外因素如肝脏微粒体酶CYP2C9药物基因多态性，合并疾病、药物和食物等影响，必须繁琐地监测INR。2007年,美国食品与药物管理局正式批准华法林敏感度基因测试盒上市,这项基因检测手段可有效识别出对华法林敏感者,避免华法林应用过量,同时可使华法林更快达到维持剂量。
而无需监测INR的直接凝血酶抑制剂则有望取代华法林成为抗凝治疗的生力军，比较熟悉的如ximelagatran，由于安全性问题，临床研究已被迫终止。另一种新型的直接凝血酶抑制剂dabigatran的Ⅲ期临床试验中有一项研究显示, 166例患者口服dabigatran 150 mg Bid,共3个月,未见栓塞及严重出血事件发生,仅1人转氨酶高于基线值3倍,但大剂量dabigatran (300 mgBid)与小剂量阿司匹林联用使出血几率增加。该药已于2008年3月在在欧盟27个成员国上市，获准用于预防成人患者全髋关节置换术或全膝关节置换术中的静脉血栓形成。Dabigatran几乎不存在与其他药物和食物间的相互作用,可减少用药后监测。此外,直接Xa因子抑制剂用于房颤抗凝治疗的Ⅲ期临床试验正在进行之中。
RAAS系统对房颤转归的影响
肾素一血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统是机体重要的神经内分泌系统之一，与多种心律失常如房颤的发生、发展有着密切的关系。有研究表明，RAAS加重心房颤动时心房重构导致房颤更加容易维持，尤其是其中间产物--血管紧张素Ⅱ具有很强的致心律失常作用。血管紧张素Ⅱ可增加心房压力,使ATl受体上调、心房扩张、调节交感张力和稳定电解质浓度，导致心房不应期缩短和心房内传导时间延长。此外,血管紧张素Ⅱ还可通过促进心肌纤维增生以及降低胶原酶活性,使心肌顺应性降低。血管紧张素Ⅱ对心脏的上述影响为折返性心律失常的发生提供了条件。动物实验和部分临床实验都证实阻断RAAS系统可抑制心房的重构，从而有利于维持窦性心律和房颤的转律。2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南中首次提到房颤的预防中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)类药物的作用 ......
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