LMWH临床应用--史旭波.ppt
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参见附件(440KB)。
抗凝治疗在ACS中应用
首都医科大学同仁医院心脏中心
史旭波
主要内容
肝素与凝血因子的作用
* AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Xia和 XIIa 。只有1/3肝素分子产生(只有那些含有单个戊糖的肝素才能与AT-III结合)。
* 促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
* 肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
肝素与血小板的作用
* 肝素与vWF结合，影响血小板的黏附
-与肝素引发的出血有关
* 肝素在不同条件下分别可促进或抑制血小板聚集
肝素的局限性
* 药代动力学局限性
* 物理学局限性
* 生物学局限性
肝素的局限性(1)
* 药代动力学局限性--与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合
使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT。
肝素的局限性(2)
* 物理学局限性--
* 对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa
因子不起作用.
2.无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIa
停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子
被释放出来，造成凝血活性的反弹,是血栓再闭
塞的重要原因
肝素的局限性(3)
* 生物学局限性-- 骨质减少症和血小板减少症(HIT)。
骨质减少症--是由于肝素与成骨细胞结合，导致
破骨细胞激活所致
血小板减少症--是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合
形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身
免疫反应.多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%。具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能。
Venous Limb Gangrene
HIT 处理措施
药物可用 禁用 评价
华法令xwarfarin in the absence of an anticoagulant
can precipitate venous limb gangrene
补充血小板xinfusing platelets merely "adds fuel to the fire"
低分子肝素xlow molecular weight heparin usually cross-
react with unfractionated heparin after HIT or
HITTS (HIT thrombosis syndrome) has occurred
水蛭素xBeware renal insufficiency, antibody formation
血浆置换xremoves micro-particles formed from platelet
activation; not a standard indication
阿司匹林 xcan inhibit platelet activation by HIT
氯吡格雷xantibodies
Gp2b/3a受体 x
阻滞剂
主要内容
低分子肝素的制备方法
低分子肝素 制备方法
速避凝 亚硝酸解聚法
法安明 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯
依诺肝素 苄基化后进行碱解聚
Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法
Tinzaparin (Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素和低分子肝素的差异
肝素的分子量与抗凝活性
肝素单糖 分子量, 抗-Xa 抗-Iia
82400 1.30 无
123600 2.58 无
164800 1.60 无
185400 0.95 0.51
247200 1.30 1.21
Heparin Mechanisms
低分子肝素的优势
UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特
性以及生物学方面的差异来自于
- LMMH平均分子量小(4500 ~ 6000 Da)分布范围窄(1000 ~ 10 000 Da)
- LMWH 与其他物质结合力较低。
低分子肝素与其它物质结合力低
结合靶点 生物学效应 临床意义
凝血酶抗Xa / IIa 比率增加未知
蛋白抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应
巨噬细胞通过肾脏机制清除血浆半寿期较长，皮下
注射 每日1-2次
血小板受PF4影响小，肝素依 HIT发生率较低
赖性抗体发生率较低
成骨细胞破骨细胞活化减低骨质减少发生率较低
主要内容
背 景
* 1980年Dewood等在新英格兰医学杂志发表了具有划时代意义的文章
STEMI 4h87%
12-24h 65%
证实急性血栓形成是AMI的主因
* 血管内超声，血管镜等 不稳定斑块破裂
背 景
* 80年代早期Lewis Hd和Cairns JA所分别完成的两个大型多中心临床试验显示，应用阿斯匹林可使UA患者心脏性死亡及非致命心肌梗塞发生率降低50%
* 80年代中期进行的ISIS-2试验确立了阿司匹林在AMI治疗中的地位
单纯的抗血小板治疗：复发率高
肝素联用阿司匹林更有效
临床应用肝素的局限性
* 半衰期短，需持续静脉点滴
* 药代动力学局限性，需监测APTT以调整用量
* 受血小板4因子影响
* 骨质疏松和血小板减少症
* 寻找更安全和方便有效的抗凝剂
低分子肝素与普通肝素的比较
低分子肝素与普通肝素比较
* 荟萃试验结果显示
对于UA/NSTEMI患者，急性期皮下LMWH与静脉肝素比较，在效果至少等同或好于普通肝素，安全性方面是相当的。
一种低分子肝素是否比另一种低分子肝素更优秀？
目前PCI的抗凝治疗
* 普通肝素
首次70-100IU/Kg静注
ACThemochron 300-350秒
hemotec250-300秒
* 如果同时应用抗血小板药物阿昔单抗等
首次50-70IU/Kg静注
ACT可调低50秒(200-300秒)
* 未达标则再给予2000-5000IU
* ACT低于150-180秒可拔管
Task force recommendations
溶栓治疗中的辅助抗凝治疗
* 不推荐UFH作为链激酶溶栓的病人辅助用药
* 仍推荐UFH作为t-PA、reteplase和TNK-tPA溶栓治疗的辅助用药
LMWH的优势
不易被血小板4因子灭活，半衰期更长的，线性剂量反应曲线更好，皮下注射生物利用度高，血小板减少或骨质疏松较少
最近许多临床试验评价了低分子肝素作为UFH的替代物用于溶栓辅助治疗的效果
HART II研究
* 随机、开放的试验
* 入选了400例STEMI患者
* 评价依诺肝素替代UFH用作溶栓辅助用药的疗效和安全性
HART II
结论
ENTIRE-TIMI 23
ENTIRE-TIMI 23是一项开放性研究
主要评估TNK-tPA溶栓治疗时辅助应用
依诺肝素、UFH、阿昔单抗
的有效性和安全性
ENTIRE-TIMI 23
结论
AMI-SK
AMI-SK研究主要验证这样一个假说
即与单独用链激酶相比,合用依诺肝素可提高早期再灌注率、预防再闭塞以及改善患者的长期临床预后
AMI-SK
结论
与单独应用链激酶相比,合用依诺肝素
*ST段完全回落的比例较高
- 提示有更好的再灌注
*5-10天时有着较高的冠脉开通率
*临床事件发生率较低
- 提示有较少的再闭塞
ASSENT PLUS 研究
* 主要目的
观察rt-PA溶栓治疗时，联合应用达特肝素或普通肝素的疗效
ASSENT PLUS 研究
结论
rt-PA + dalteparin 和rt-PA + UFH 相比
* 冠脉闭塞和冠脉血栓发生率较低
* 早期再梗发生率低
* 出血的危险性相似
总结
低分子肝素在ACS中的应用
- 抗凝治疗是ACS急性期治疗重要组成部分，在这个领域LMWH至少等同或好于普通肝素，安全性相当。
- 对于高危病人(TnT增高)或不能做介入的需要内科治疗的病人，或等待介入的病人，有必要延长使用LMWH (如：法安明)的时间。
- 目前研究显示，达肝素和依诺肝素可以有效取代UFH作为一辅助的抗凝剂，用于TNK-tPA 、rt-PA或链激酶的溶栓治疗，但尚需进一步积累资料
- 目前的研究显示，低分子肝素取代普通肝素用于介入治疗是安全和有效的，但同样还需积累更多的临床资料
抗凝治疗在ACS中应用
首都医科大学同仁医院心脏中心
史旭波
主要内容
肝素与凝血因子的作用
* AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Xia和 XIIa 。只有1/3肝素分子产生(只有那些含有单个戊糖的肝素才能与AT-III结合)。
* 促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
* 肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
肝素与血小板的作用
* 肝素与vWF结合，影响血小板的黏附
-与肝素引发的出血有关
* 肝素在不同条件下分别可促进或抑制血小板聚集
肝素的局限性
* 药代动力学局限性
* 物理学局限性
* 生物学局限性
肝素的局限性(1)
* 药代动力学局限性--与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合
使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT。
肝素的局限性(2)
* 物理学局限性--
* 对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa
因子不起作用.
2.无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIa
停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子
被释放出来，造成凝血活性的反弹,是血栓再闭
塞的重要原因
肝素的局限性(3)
* 生物学局限性-- 骨质减少症和血小板减少症(HIT)。
骨质减少症--是由于肝素与成骨细胞结合，导致
破骨细胞激活所致
血小板减少症--是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合
形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身
免疫反应.多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%。具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能。
Venous Limb Gangrene
HIT 处理措施
药物可用 禁用 评价
华法令xwarfarin in the absence of an anticoagulant
can precipitate venous limb gangrene
补充血小板xinfusing platelets merely "adds fuel to the fire"
低分子肝素xlow molecular weight heparin usually cross-
react with unfractionated heparin after HIT or
HITTS (HIT thrombosis syndrome) has occurred
水蛭素xBeware renal insufficiency, antibody formation
血浆置换xremoves micro-particles formed from platelet
activation; not a standard indication
阿司匹林 xcan inhibit platelet activation by HIT
氯吡格雷xantibodies
Gp2b/3a受体 x
阻滞剂
主要内容
低分子肝素的制备方法
低分子肝素 制备方法
速避凝 亚硝酸解聚法
法安明 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯
依诺肝素 苄基化后进行碱解聚
Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法
Tinzaparin (Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素和低分子肝素的差异
肝素的分子量与抗凝活性
肝素单糖 分子量, 抗-Xa 抗-Iia
82400 1.30 无
123600 2.58 无
164800 1.60 无
185400 0.95 0.51
247200 1.30 1.21
Heparin Mechanisms
低分子肝素的优势
UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特
性以及生物学方面的差异来自于
- LMMH平均分子量小(4500 ~ 6000 Da)分布范围窄(1000 ~ 10 000 Da)
- LMWH 与其他物质结合力较低。
低分子肝素与其它物质结合力低
结合靶点 生物学效应 临床意义
凝血酶抗Xa / IIa 比率增加未知
蛋白抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应
巨噬细胞通过肾脏机制清除血浆半寿期较长，皮下
注射 每日1-2次
血小板受PF4影响小，肝素依 HIT发生率较低
赖性抗体发生率较低
成骨细胞破骨细胞活化减低骨质减少发生率较低
主要内容
背 景
* 1980年Dewood等在新英格兰医学杂志发表了具有划时代意义的文章
STEMI 4h87%
12-24h 65%
证实急性血栓形成是AMI的主因
* 血管内超声，血管镜等 不稳定斑块破裂
背 景
* 80年代早期Lewis Hd和Cairns JA所分别完成的两个大型多中心临床试验显示，应用阿斯匹林可使UA患者心脏性死亡及非致命心肌梗塞发生率降低50%
* 80年代中期进行的ISIS-2试验确立了阿司匹林在AMI治疗中的地位
单纯的抗血小板治疗：复发率高
肝素联用阿司匹林更有效
临床应用肝素的局限性
* 半衰期短，需持续静脉点滴
* 药代动力学局限性，需监测APTT以调整用量
* 受血小板4因子影响
* 骨质疏松和血小板减少症
* 寻找更安全和方便有效的抗凝剂
低分子肝素与普通肝素的比较
低分子肝素与普通肝素比较
* 荟萃试验结果显示
对于UA/NSTEMI患者，急性期皮下LMWH与静脉肝素比较，在效果至少等同或好于普通肝素，安全性方面是相当的。
一种低分子肝素是否比另一种低分子肝素更优秀？
目前PCI的抗凝治疗
* 普通肝素
首次70-100IU/Kg静注
ACThemochron 300-350秒
hemotec250-300秒
* 如果同时应用抗血小板药物阿昔单抗等
首次50-70IU/Kg静注
ACT可调低50秒(200-300秒)
* 未达标则再给予2000-5000IU
* ACT低于150-180秒可拔管
Task force recommendations
溶栓治疗中的辅助抗凝治疗
* 不推荐UFH作为链激酶溶栓的病人辅助用药
* 仍推荐UFH作为t-PA、reteplase和TNK-tPA溶栓治疗的辅助用药
LMWH的优势
不易被血小板4因子灭活，半衰期更长的，线性剂量反应曲线更好，皮下注射生物利用度高，血小板减少或骨质疏松较少
最近许多临床试验评价了低分子肝素作为UFH的替代物用于溶栓辅助治疗的效果
HART II研究
* 随机、开放的试验
* 入选了400例STEMI患者
* 评价依诺肝素替代UFH用作溶栓辅助用药的疗效和安全性
HART II
结论
ENTIRE-TIMI 23
ENTIRE-TIMI 23是一项开放性研究
主要评估TNK-tPA溶栓治疗时辅助应用
依诺肝素、UFH、阿昔单抗
的有效性和安全性
ENTIRE-TIMI 23
结论
AMI-SK
AMI-SK研究主要验证这样一个假说
即与单独用链激酶相比,合用依诺肝素可提高早期再灌注率、预防再闭塞以及改善患者的长期临床预后
AMI-SK
结论
与单独应用链激酶相比,合用依诺肝素
*ST段完全回落的比例较高
- 提示有更好的再灌注
*5-10天时有着较高的冠脉开通率
*临床事件发生率较低
- 提示有较少的再闭塞
ASSENT PLUS 研究
* 主要目的
观察rt-PA溶栓治疗时，联合应用达特肝素或普通肝素的疗效
ASSENT PLUS 研究
结论
rt-PA + dalteparin 和rt-PA + UFH 相比
* 冠脉闭塞和冠脉血栓发生率较低
* 早期再梗发生率低
* 出血的危险性相似
总结
低分子肝素在ACS中的应用
- 抗凝治疗是ACS急性期治疗重要组成部分，在这个领域LMWH至少等同或好于普通肝素，安全性相当。
- 对于高危病人(TnT增高)或不能做介入的需要内科治疗的病人，或等待介入的病人，有必要延长使用LMWH (如：法安明)的时间。
- 目前研究显示，达肝素和依诺肝素可以有效取代UFH作为一辅助的抗凝剂，用于TNK-tPA 、rt-PA或链激酶的溶栓治疗，但尚需进一步积累资料
- 目前的研究显示，低分子肝素取代普通肝素用于介入治疗是安全和有效的，但同样还需积累更多的临床资料
附件资料：
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