肿瘤的遗传学.ppt
http://www.100md.com
参见附件(2063KB)。
肿瘤的遗传学
? 关键词
? 细胞周期
? 癌基因(oncogene)
病毒癌基因V-oncogene
细胞癌基因C-oncogene
? 抑癌基因(antioncogene，tumorsuppressorgenes)
? 肿瘤转移抑制基因(metastasis suppressor gene)
? 肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的(散发性的)。
人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用。
一.肿瘤的生物学特征与流行病学
细胞类型 核型生长 接触抑制 锚定
正常细胞小 可控 ++
癌 细胞 大 失控 - -
肿瘤细胞具有永生性，侵袭性，扩散性。
人群肿瘤分布比较
中国：肺癌 胃癌 食道癌肠癌 肝癌
美国：前列腺癌 乳腺癌 肺癌肠癌 淋巴癌
华南地区：鼻咽癌
河南林县：食道癌
江苏启东： 肝癌
Estimated number of new cases and deaths from specific types of cancer in the United States in 1997.
肿瘤细胞的起源
? 单克隆起源(monoclonal theory)
一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞
的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化
和增殖的干细胞(stem-cell)。
对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性。
例如： 多灶性细支气管肺泡癌(BAC)，原发灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞k-ras具有相同的突变。
多克隆起源(polyclonal theory)
? 肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。
鼠肠肿瘤细胞的基因分析：
在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因和Mshz基因具有不同的缺失。
单中心发源和多中心发源
? 单中心发源(单性灶)
肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润
灶，转移灶 ，复发灶都由第一代肿瘤细胞而来。
? 多中心发源(多灶性)
肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌旁浸润灶，对称器官，系统器官肿瘤细胞有不同程度的异型型。
? 分子生物学实验支持单中心起源。
遗传性肿瘤特征
类型 关系 位置 位点时期
遗传性有家族性 双侧 多发 早
散发性无家族性单侧单发 迟
肿瘤家族集聚
? 癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。
G家族 1895年-1976年842名成员中95名患癌。
特征： 发病率高；发病高峰40-50岁；男女比例相等；男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。
垂直传递，72%患者双亲之一患癌。
符合常染色体显性遗传方式。
? 家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一种癌。
例如：结肠癌，12-15%有家族史。
特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。
常见的遗传性肿瘤
? 视网膜母细胞瘤
发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35-45%。
发病时期早，10-14个月发病。双侧患者后代50%发病，单侧患者后代5%发病。
Rb基因定位于13q14。
? 神经母细胞瘤
发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。
常见的非遗传性癌
白血病
? 急性非淋巴白血病(ANLL)
急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞>90%)
急性早幼粒细胞白血病(APL)
急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)
急性单核细胞白血病(AMoL)
? 急性淋巴白血病(ALL)-一型，二型，三型
急性T细胞白血病
急性B细胞白血病
? 慢性粒细胞白血病
? 慢性淋巴细胞白血病
? 慢性单核细胞白血病
粒细胞分化过程
原粒? 早幼粒?中幼粒?晚幼粒?带状核?分叶核
细胞体积 由大变小
嗜碱性++++ ----
染色颗粒--+++ ++ ++ ++
核形圆圆卵圆 凹 带状 分叶
核仁 +++ ++- ---
分裂能力+ ++ ---
肿瘤易感基因
在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具有更多机会的基因。
肺癌易感基因CYP 1A1酶在肺中表达，参与烟草中多环芳烃类物质代谢。该基因具有Msp I 多态， m2m2 基因型具有肺癌易感性。
染色体畸变的原因
? 理化因素的损伤。
? 修复机制下降。
着色性干皮病-恶性皮肤肿瘤
UV照射，DNA形成T T二聚体，光复活酶失活，不能打开二聚体。
重组修复缺失。
二.肿瘤的遗传机制
? 癌基因的异常表达
癌基因突变
癌基因低甲基化
癌基因扩增
染色体易位(基因重排，融合基因)
? 抑癌基因失活
抑癌基因缺失
抑癌基因高甲基化
癌基因
能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因
? 细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。
? 原癌基因具有的生物学功能：
生长因子；生长因子受体；参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等。
细胞周期调节基因
细胞G1期? ? ? ? ? S期
?
Cyclin/CDK
Cyclin:细胞周期素
CDK：细胞周期素依赖激酶
癌基因与CDK表达有关，过量则使细胞分裂失控。
抑癌基因与Cylink/CDK复合物磷酸化有关，抑制复合物作用。控制细胞分裂。
根据CDI结构分为两类：
CIP/KIP家族：p21,p27,Ink家族：，p15, p16, p18, p19
p53基因诱导p21基因的表达。
Two major types of proteins
involved in the cell cycle:
Cyclins
&
Cyclin-Dependent Kinases(CDK)
癌基因发现
? 1911年 Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV)能使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱发肿瘤。
? 1976年从RVS病毒中发现了src癌基因。 克隆了该基因，是第一个V-onc
? 1982年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞癌基因ras基因。是第一个 C-onc
细胞癌基因(c-onc)
? 1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因。
? 病毒癌基因源于细胞癌基因。
癌基因致癌机制
? 点突变
原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当ras gene 突变时，ras 蛋白一直处于开的状态，细胞生长。
ras proto-oncogene
1 12 61 189
glygln
?
arg ( G ?C),k-ras oncogene
癌基因
? abl
? bcl
? erb
? fos
? myc
? ras
? sis
? src
等100多种。
癌基因作用位置
Genec-onc proteinv-onc protein
src 膜膜
ras 膜膜
myc 核 核
fps 质质和膜
abl 核质
癌基因的肿瘤诱发机制
? 癌基因突变
ras的第12个密码子突变，G-T
arg-val,ras蛋白与GTP结合，促进了细胞的生长。
? ras 附近插入了启动子，启动癌基因表达。
? ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因异常高表达。
DNA甲基化
? 限制-修饰系统：甲基化酶的作用
细胞核酸内切酶对外源DNA切割，而本身DNA甲基化得以保护。
? GATC序列的A甲基化。
? CCGG序列的C甲基化。
? CCGC序列的C甲基化。
DNA的CpG岛的甲基化，干扰了转录因子与启动子识别位点的结合，降低了基因的表达。
癌基因去甲基化，引起高表达致癌。
抑癌基因高甲甲基化，引起低表达致癌。
? 传导生长信号
cell G Sras.GDPras.GTP
失活激活
传导生长信号，细胞生长
? 参与细胞周期调控
ras 表达蛋白激活cyclin D, cell分裂
ras 癌基因家族
根据不同时期，不同组织的癌基因表达，将ras基因家族分为三类：
H-ras11p15.5 胃癌膀胱癌 宫颈癌
N-ras1p13.2 白血病 肝癌
K-ras12p12.1胰腺癌肺癌结肠癌
myc
? B-myc
? L-myc
? N-myc
? S-myc
? C-myc: 8q24.12-q24.13,定位核内的核蛋白。与DNA结合，调节转录。接收细胞外信号时，促进细胞分裂。
myc易位到14q32(IgH基因位点)，引起白血病。
致癌病毒
病毒 核酸结构 癌基因
乳多空病毒 环状双链DNAT抗原基因
腺病毒线状双链DNAE1A，E1B
疱疹病毒 线状双链DNAEB序列
反转录病毒单链RNA ras,src等
? RNA致癌病毒
快速致癌病毒
Rous病毒：鸡肉瘤病毒，1911年Rous发现。
分离到的Rous病毒感染动物，数周内导致肿瘤。病毒带有癌基因。基因组结构：
RU5gag pol env v-onc U3R
?
U3 R U5 gag pol envv-onc U3 R U5
LTR ? LTR
插入基因组
? U3： 3' 端序列，170-1260bp
? U5:5' 端序列，80-100bp
? R:短序列，10-80bp
? LTR: 长末端重复序列,250-1400bp
含有启动序列，增强序列。具有启动基因表达和增强作用。
? 染色体易位
染色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得细胞发生转化。
T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph 染色体......（后略) ......
肿瘤的遗传学
? 关键词
? 细胞周期
? 癌基因(oncogene)
病毒癌基因V-oncogene
细胞癌基因C-oncogene
? 抑癌基因(antioncogene，tumorsuppressorgenes)
? 肿瘤转移抑制基因(metastasis suppressor gene)
? 肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的(散发性的)。
人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用。
一.肿瘤的生物学特征与流行病学
细胞类型 核型生长 接触抑制 锚定
正常细胞小 可控 ++
癌 细胞 大 失控 - -
肿瘤细胞具有永生性，侵袭性，扩散性。
人群肿瘤分布比较
中国：肺癌 胃癌 食道癌肠癌 肝癌
美国：前列腺癌 乳腺癌 肺癌肠癌 淋巴癌
华南地区：鼻咽癌
河南林县：食道癌
江苏启东： 肝癌
Estimated number of new cases and deaths from specific types of cancer in the United States in 1997.
肿瘤细胞的起源
? 单克隆起源(monoclonal theory)
一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞
的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化
和增殖的干细胞(stem-cell)。
对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性。
例如： 多灶性细支气管肺泡癌(BAC)，原发灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞k-ras具有相同的突变。
多克隆起源(polyclonal theory)
? 肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。
鼠肠肿瘤细胞的基因分析：
在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因和Mshz基因具有不同的缺失。
单中心发源和多中心发源
? 单中心发源(单性灶)
肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润
灶，转移灶 ，复发灶都由第一代肿瘤细胞而来。
? 多中心发源(多灶性)
肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌旁浸润灶，对称器官，系统器官肿瘤细胞有不同程度的异型型。
? 分子生物学实验支持单中心起源。
遗传性肿瘤特征
类型 关系 位置 位点时期
遗传性有家族性 双侧 多发 早
散发性无家族性单侧单发 迟
肿瘤家族集聚
? 癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。
G家族 1895年-1976年842名成员中95名患癌。
特征： 发病率高；发病高峰40-50岁；男女比例相等；男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。
垂直传递，72%患者双亲之一患癌。
符合常染色体显性遗传方式。
? 家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一种癌。
例如：结肠癌，12-15%有家族史。
特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。
常见的遗传性肿瘤
? 视网膜母细胞瘤
发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35-45%。
发病时期早，10-14个月发病。双侧患者后代50%发病，单侧患者后代5%发病。
Rb基因定位于13q14。
? 神经母细胞瘤
发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。
常见的非遗传性癌
白血病
? 急性非淋巴白血病(ANLL)
急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞>90%)
急性早幼粒细胞白血病(APL)
急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)
急性单核细胞白血病(AMoL)
? 急性淋巴白血病(ALL)-一型，二型，三型
急性T细胞白血病
急性B细胞白血病
? 慢性粒细胞白血病
? 慢性淋巴细胞白血病
? 慢性单核细胞白血病
粒细胞分化过程
原粒? 早幼粒?中幼粒?晚幼粒?带状核?分叶核
细胞体积 由大变小
嗜碱性++++ ----
染色颗粒--+++ ++ ++ ++
核形圆圆卵圆 凹 带状 分叶
核仁 +++ ++- ---
分裂能力+ ++ ---
肿瘤易感基因
在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具有更多机会的基因。
肺癌易感基因CYP 1A1酶在肺中表达，参与烟草中多环芳烃类物质代谢。该基因具有Msp I 多态， m2m2 基因型具有肺癌易感性。
染色体畸变的原因
? 理化因素的损伤。
? 修复机制下降。
着色性干皮病-恶性皮肤肿瘤
UV照射，DNA形成T T二聚体，光复活酶失活，不能打开二聚体。
重组修复缺失。
二.肿瘤的遗传机制
? 癌基因的异常表达
癌基因突变
癌基因低甲基化
癌基因扩增
染色体易位(基因重排，融合基因)
? 抑癌基因失活
抑癌基因缺失
抑癌基因高甲基化
癌基因
能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因
? 细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。
? 原癌基因具有的生物学功能：
生长因子；生长因子受体；参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等。
细胞周期调节基因
细胞G1期? ? ? ? ? S期
?
Cyclin/CDK
Cyclin:细胞周期素
CDK：细胞周期素依赖激酶
癌基因与CDK表达有关，过量则使细胞分裂失控。
抑癌基因与Cylink/CDK复合物磷酸化有关，抑制复合物作用。控制细胞分裂。
根据CDI结构分为两类：
CIP/KIP家族：p21,p27,Ink家族：，p15, p16, p18, p19
p53基因诱导p21基因的表达。
Two major types of proteins
involved in the cell cycle:
Cyclins
&
Cyclin-Dependent Kinases(CDK)
癌基因发现
? 1911年 Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV)能使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱发肿瘤。
? 1976年从RVS病毒中发现了src癌基因。 克隆了该基因，是第一个V-onc
? 1982年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞癌基因ras基因。是第一个 C-onc
细胞癌基因(c-onc)
? 1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因。
? 病毒癌基因源于细胞癌基因。
癌基因致癌机制
? 点突变
原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当ras gene 突变时，ras 蛋白一直处于开的状态，细胞生长。
ras proto-oncogene
1 12 61 189
glygln
?
arg ( G ?C),k-ras oncogene
癌基因
? abl
? bcl
? erb
? fos
? myc
? ras
? sis
? src
等100多种。
癌基因作用位置
Genec-onc proteinv-onc protein
src 膜膜
ras 膜膜
myc 核 核
fps 质质和膜
abl 核质
癌基因的肿瘤诱发机制
? 癌基因突变
ras的第12个密码子突变，G-T
arg-val,ras蛋白与GTP结合，促进了细胞的生长。
? ras 附近插入了启动子，启动癌基因表达。
? ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因异常高表达。
DNA甲基化
? 限制-修饰系统：甲基化酶的作用
细胞核酸内切酶对外源DNA切割，而本身DNA甲基化得以保护。
? GATC序列的A甲基化。
? CCGG序列的C甲基化。
? CCGC序列的C甲基化。
DNA的CpG岛的甲基化，干扰了转录因子与启动子识别位点的结合，降低了基因的表达。
癌基因去甲基化，引起高表达致癌。
抑癌基因高甲甲基化，引起低表达致癌。
? 传导生长信号
cell G Sras.GDPras.GTP
失活激活
传导生长信号，细胞生长
? 参与细胞周期调控
ras 表达蛋白激活cyclin D, cell分裂
ras 癌基因家族
根据不同时期，不同组织的癌基因表达，将ras基因家族分为三类：
H-ras11p15.5 胃癌膀胱癌 宫颈癌
N-ras1p13.2 白血病 肝癌
K-ras12p12.1胰腺癌肺癌结肠癌
myc
? B-myc
? L-myc
? N-myc
? S-myc
? C-myc: 8q24.12-q24.13,定位核内的核蛋白。与DNA结合，调节转录。接收细胞外信号时，促进细胞分裂。
myc易位到14q32(IgH基因位点)，引起白血病。
致癌病毒
病毒 核酸结构 癌基因
乳多空病毒 环状双链DNAT抗原基因
腺病毒线状双链DNAE1A，E1B
疱疹病毒 线状双链DNAEB序列
反转录病毒单链RNA ras,src等
? RNA致癌病毒
快速致癌病毒
Rous病毒：鸡肉瘤病毒，1911年Rous发现。
分离到的Rous病毒感染动物，数周内导致肿瘤。病毒带有癌基因。基因组结构：
RU5gag pol env v-onc U3R
?
U3 R U5 gag pol envv-onc U3 R U5
LTR ? LTR
插入基因组
? U3： 3' 端序列，170-1260bp
? U5:5' 端序列，80-100bp
? R:短序列，10-80bp
? LTR: 长末端重复序列,250-1400bp
含有启动序列，增强序列。具有启动基因表达和增强作用。
? 染色体易位
染色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得细胞发生转化。
T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph 染色体......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- 《湛庐出品：对话最伟大的头脑》（13册装）.pdf .epub .mobi
- 第5节 核酸是遗传信息的携带者.ppt
- 遗传学经典文选孟德尔.pdf
- [21-医学遗传学（第6版）].左伋.扫描版.pdf
- 40.《医学遗传学》人卫-第7版----学习指导与习题集第4版(1).pdf
- 医学遗传学左伋著.pdf
- 遗传学超声用于产前筛查.pdf
- 遗传的革命.pdf
- 《行为遗传学(第四版)》扫描版.pdf
- 哮喘病的遗传_四个家系的哮喘病调查分析.pdf
- A950L：医学遗传学学习指导与习题集-第4版-全书签-可检索-非高清.pdf
- 《分子遗传学》张玉静.pdf
- 遗传免疫结缔组织病.pdf
- 饮食的迷思：关于营养、健康和遗传的科学真相.pdf
- 分子遗传学概论--遗传与进化中的信息流.pdf