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肿瘤转移
* 第一节概 述
肿瘤转移的概念
恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔，到达其他部位继续生长，形成与原发瘤性质相同的肿瘤的全过程
肿瘤转移的途径
淋巴道转移
* 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结
* 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移
* 肺癌首先侵犯肺门淋巴结
* "跳跃性"转移
* "逆行"或"交叉"转移
血道转移
* 侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶
* 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤
* 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官(脑、骨、肾、肾上腺 )
种植性转移
* 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶
*
* 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面(胃癌转移到卵巢表面形成的转移瘤称Krukenberg)
肿瘤遗传不稳定性和转移性癌细胞的发生
* 肿瘤的异质性
*
肿瘤细胞亚群在形态、分化状态、抗原表达、遗传特性和生物学行为等方面各不相同，其中包括各肿瘤亚群的转移能力不同 的特点，称肿瘤的异质性
第二节肿瘤侵袭与转移
* 一、 肿瘤转移的基本过程
* 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活 侵入血管或淋巴管
肿瘤侵袭
* 肿瘤侵袭是指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织结构，进入脉管系统的过程
* 1、原发瘤的增殖扩展
* 原发瘤的增殖有利于其侵袭和浸润，肿瘤细胞不断增殖导致肿瘤组织内部压力增高，细胞趋向于向周围扩展
* 2、肿瘤细胞同型粘附与肿瘤细胞的 分离
* 导致肿瘤细胞间同型粘附性下降的主要原因包括：
*①癌细胞间连接装置不发达
*②肿瘤细胞表面负电荷增多 ，使肿瘤细胞间排斥力增加
*③肿瘤细胞粘附分子的表达下降
细胞外基质(ECM)与肿瘤侵袭
* ECM主要包括胶原蛋白、非胶原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖几种成分，它们对组成和稳定细胞外基质蛋白与蛋白之间、多糖与蛋白之间的结合起着重要作用
* 各种ECM成分的酶解有利于肿瘤细胞的侵袭与转移。而每种ECM成分的降解都需要特定的水解酶
* 肿瘤细胞本身可以产生多种可降解基质的蛋白酶。主要包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大类
* 3、肿瘤细胞运动性
* 细胞的运动方式包括阿米巴运动，借助鞭毛和纤毛的泳动和成纤维细胞样运动
* 肿瘤细胞位移的研究中人们更注重检测伪足延伸、细胞膜波状起伏和定向位移这些指标，其中细胞定向位移最能反映肿瘤细胞的转移能力
* 促使肿瘤细胞的运动的因素
*①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子 (自分泌运动因子 ,AMF)
*②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子 (表皮生长因子EGF、类胰岛素生长因子、肝细胞生长因子等)
*③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子(转化生长因子TGF、干扰素等 )
转移的形成及特点
* 1、肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
* 通过侵袭突破ECM屏障进入循环系统的肿瘤细胞绝大多数在短期内死亡 ，导致肿瘤细胞死亡的原因来自于肿瘤细胞本身及宿主环境 ：
* 肿瘤细胞本身因素：①缺乏变形能力而难以顺利通过循环系统；②细胞由于分子生物学特性而不能与血液成分形成癌栓；③肿瘤细胞表面缺乏粘附因子的表达而不能有效地与血管内皮粘附结合等
* 宿主环境损伤因素：
*①免疫系统监视杀伤；
* ②血液的湍流可导致肿瘤细胞的破坏，毛细血管的垂直压力对肿瘤细胞也是重要的损伤因素；
*③细胞素刺激内皮细胞产生的一氧化氮被认为是非特异杀伤循环癌细胞的重要因素之一 。
2、肿瘤转移的器官选择性
(1)肿瘤转移器官选择性规律
* 肿瘤细胞的血行转移和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔的肿瘤细胞也不遵循自由沉淀规律继发生长
* 从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的
(2)肿瘤转移器官选择性的影响因素
* ①不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移
* ②各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定
* ③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向
* ④组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，
* ⑤其他：
* A、影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质粘附的因素
* B、化学趋化因子
* C、脏器相关免疫状态
第三节肿瘤转移的分子生物学基础
* 肿瘤转移机制的理论 的几个发展阶段
* 第一阶段是50～60年代的形态学理论，即从肿瘤细胞的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾向
* 第二阶段是70年代末的现代免疫学的发展，提供了机体免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的发展
*
* 随着分子生物学理论和技术的进步，逐渐形成了基因调控下多元体系的全新肿瘤转移理论
一、转移相关基因
* 肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡
* 已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 (如ras家族，myc、erbB-2、p53等 )
* 转移促进基因：如ras 、CD44基因
* 转移抑制基因 ：如腺病毒2EIA基因 、nm23
二、粘附因子与肿瘤转移
* 粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
* 肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。
* 粘附分子种类 ：
* 1、选择素：包括选择素P(P-selectin)、选择素E(E-selectin)和选择素L(L-selectin)三个成员，表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面。介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合
*
* 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与
* 2、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质(ECM)成分，主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等
* 整合素与肿瘤的关系具有两重性：
*①在肿瘤发生早期，整合素表达的降低可导致肿瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱，这有利于肿瘤在局部的增殖扩展
* ②在肿瘤细胞进入循环后，整合素表达的增多有利于肿瘤细胞粘附于脉管内皮，继而发生侵袭、转移
* 3、免疫球蛋白类粘附因子：主要参与细胞之间的粘附
* 与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种：
*①ICAM-1 ：ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
*②VCAM-1：参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器
*③NCAM：它的功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控
* 4、钙依赖粘附素(cadherins)
* 包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三个亚类 ，主要参与介导同型细胞间的粘附作用
* E-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相关
* 5、CD44
* 是由单一基因编码的一类具有高度异质性的单链膜表面糖蛋白
* 介导多种细胞与细胞、细胞与ECM之间的粘附作用
* 根据是否含有变异体外显子编码序列，将CD44粘附因子分为标准CD44 (CD44S)和CD44拼接变异体(CD44V)两种类别
* 已发现，人类黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、乳腺癌和脑部转移性肿瘤等除可表达CD44S外，均表达不同CD44V，而相应的良性肿瘤或正常组织则表达、或仅偶尔表达极少量CD44V
* 因此，对肿瘤CD44表达的分析有助于评价肿瘤的转移潜能和判断患者预后
三、 细胞外基质水解酶与肿瘤转移
* 1、丝氨酸蛋白酶 ：包括纤维蛋白溶解酶原激活因子(PA)，白细胞弹力蛋白酶和组织蛋白酶G
* PA可将纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶，后者可溶解纤维蛋白、FN、LN、蛋白多糖核心蛋白等成分。并且可促使胶原酶原变为活性的胶原酶共同参与对基质的酶解作用
*PA包括组织型(t-PA)和尿激酶型(u-PA)两类，二者均有较强的激活纤维蛋白溶解酶原的作用
* 在肿瘤的病理过程中，t-PA可促使肿瘤细胞降解细胞外基质，而u-PA促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在参与细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织重建等过程
* 产生PA的细胞常同时产生PA抑制因子(PAI)，目前发现有三种PAI在机体内发挥重要作用
* PAI可抑制PA的作用，从而起到控制和阻断肿瘤侵袭转移的作用
* PAI-1可由多种细胞产生，存在于血小板、血浆，为u-PA的主要抑制剂 。PAI-1也广泛存在于肿瘤细胞周围组织中以及肿瘤实质内，它能使PA失活，从而阻断肿瘤转移的许多关键生物过程 。
* PAI-2(46.6KD)主要表达于单核巨噬细胞系统，在部分肿瘤中高表达，但对不同肿瘤其意义有所不同。
* PN-1抑制PA的特异性不如PAI-1和PAI-2，但可快速抑制凝血酶、胰酶和纤维蛋白溶解酶
2、金属蛋白酶
* MMP可水解不同类型的胶原蛋白、LN、FN、弹力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白，从而在ECM降解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用
* MMP可被特异性金属蛋白酶抑制因子(TIMP)抑制
* 人类TIMP家族主要有TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3三个成员
* TIMP可有效抑制多种肿瘤细胞的ECM降解能力和体外侵袭能力
3、半胱氨酸蛋白酶
* 如肿瘤相关胰蛋白酶原，肝素酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D和组织蛋白酶L等均在肿瘤侵袭和基质降解中起到相应的作用
* ECM水解酶还参与调节肿瘤的血管生成。
* 总之，细胞的遗传特性和环境因素影响着肿瘤细胞与宿主细胞的蛋白水解酶的产生和分泌，影响着肿瘤的侵袭与转移。对影响蛋白水解酶表达的生物活性因子的深入研究，将使肿瘤侵袭和转移的分子机理更加明确。
* 另一方面，鉴定肿瘤细胞和宿主细胞的蛋白水解酶及其抑制因子的表达水平将有助于预测肿瘤的侵袭转移能力和预后的判断
四、血管生成与肿瘤转移
* 任何原发性肿瘤和继发性肿瘤直径超过2~3mm都必须有血管长入
* 肿瘤新生毛细血管基底膜往往存在缺陷，对肿瘤转移的发生具有重要意义
* 1、微血管密度与肿瘤的生物学特性
* 肿瘤组织中微血管密度的测定有助于肿瘤的诊断及预后判断
2、 肿瘤血管生成过程及调节
* 肿瘤血管的发生是通过宿主原有血管的出芽而实现的
* 新生血管的形成过程是一个多步骤的序贯过程
* 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均衡作用的结果
* 血管生成因子 ：VEGF、 FGF、angiogenin 、EGF 、TNF-α 等
* 血管生成抑制因子：PF4 、鱼精蛋白、凝血栓蛋白和γ干扰素等
五、免疫细胞与肿瘤转移
* 机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫(巨噬细胞、T细胞、NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、TIL细胞、LAK细胞等 )为主 ，对于病毒诱发的肿瘤，体液免疫亦起着重要作用
* 免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环节起作用：即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长
1、细胞毒T淋巴细胞(CTL)
* 特异性抗肿瘤免疫效应细胞,CTL(CD+8)抗肿瘤效应具有MHC约束性。即它只杀伤表面带有特异性肿瘤抗原和MHC-I类分子的靶细胞
* CTL并不能清除原发肿瘤灶，但在清除循环中的单个肿瘤细胞或少量肿瘤细胞集团中发挥较大作用
* 决定抗肿瘤特异性免疫反应的因素包括：
*①肿瘤细胞的抗原性，肿瘤细胞MHC-I的表达状态和CD8阳性细胞的数量 ，这些直接影响CTL的产生
*②肿瘤细胞的MHC-II表达状态和抗原呈递细胞功能是否健全，以及辅助T细胞是否能产生协同刺激因子B7，这些直接影响辅助T细胞(TH)和细胞因子的产生。......（后略) ......
肿瘤转移
* 第一节概 述
肿瘤转移的概念
恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔，到达其他部位继续生长，形成与原发瘤性质相同的肿瘤的全过程
肿瘤转移的途径
淋巴道转移
* 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结
* 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移
* 肺癌首先侵犯肺门淋巴结
* "跳跃性"转移
* "逆行"或"交叉"转移
血道转移
* 侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶
* 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤
* 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官(脑、骨、肾、肾上腺 )
种植性转移
* 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶
*
* 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面(胃癌转移到卵巢表面形成的转移瘤称Krukenberg)
肿瘤遗传不稳定性和转移性癌细胞的发生
* 肿瘤的异质性
*
肿瘤细胞亚群在形态、分化状态、抗原表达、遗传特性和生物学行为等方面各不相同，其中包括各肿瘤亚群的转移能力不同 的特点，称肿瘤的异质性
第二节肿瘤侵袭与转移
* 一、 肿瘤转移的基本过程
* 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活 侵入血管或淋巴管
肿瘤侵袭
* 肿瘤侵袭是指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织结构，进入脉管系统的过程
* 1、原发瘤的增殖扩展
* 原发瘤的增殖有利于其侵袭和浸润，肿瘤细胞不断增殖导致肿瘤组织内部压力增高，细胞趋向于向周围扩展
* 2、肿瘤细胞同型粘附与肿瘤细胞的 分离
* 导致肿瘤细胞间同型粘附性下降的主要原因包括：
*①癌细胞间连接装置不发达
*②肿瘤细胞表面负电荷增多 ，使肿瘤细胞间排斥力增加
*③肿瘤细胞粘附分子的表达下降
细胞外基质(ECM)与肿瘤侵袭
* ECM主要包括胶原蛋白、非胶原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖几种成分，它们对组成和稳定细胞外基质蛋白与蛋白之间、多糖与蛋白之间的结合起着重要作用
* 各种ECM成分的酶解有利于肿瘤细胞的侵袭与转移。而每种ECM成分的降解都需要特定的水解酶
* 肿瘤细胞本身可以产生多种可降解基质的蛋白酶。主要包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大类
* 3、肿瘤细胞运动性
* 细胞的运动方式包括阿米巴运动，借助鞭毛和纤毛的泳动和成纤维细胞样运动
* 肿瘤细胞位移的研究中人们更注重检测伪足延伸、细胞膜波状起伏和定向位移这些指标，其中细胞定向位移最能反映肿瘤细胞的转移能力
* 促使肿瘤细胞的运动的因素
*①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子 (自分泌运动因子 ,AMF)
*②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子 (表皮生长因子EGF、类胰岛素生长因子、肝细胞生长因子等)
*③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子(转化生长因子TGF、干扰素等 )
转移的形成及特点
* 1、肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
* 通过侵袭突破ECM屏障进入循环系统的肿瘤细胞绝大多数在短期内死亡 ，导致肿瘤细胞死亡的原因来自于肿瘤细胞本身及宿主环境 ：
* 肿瘤细胞本身因素：①缺乏变形能力而难以顺利通过循环系统；②细胞由于分子生物学特性而不能与血液成分形成癌栓；③肿瘤细胞表面缺乏粘附因子的表达而不能有效地与血管内皮粘附结合等
* 宿主环境损伤因素：
*①免疫系统监视杀伤；
* ②血液的湍流可导致肿瘤细胞的破坏，毛细血管的垂直压力对肿瘤细胞也是重要的损伤因素；
*③细胞素刺激内皮细胞产生的一氧化氮被认为是非特异杀伤循环癌细胞的重要因素之一 。
2、肿瘤转移的器官选择性
(1)肿瘤转移器官选择性规律
* 肿瘤细胞的血行转移和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔的肿瘤细胞也不遵循自由沉淀规律继发生长
* 从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的
(2)肿瘤转移器官选择性的影响因素
* ①不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移
* ②各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定
* ③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向
* ④组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，
* ⑤其他：
* A、影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质粘附的因素
* B、化学趋化因子
* C、脏器相关免疫状态
第三节肿瘤转移的分子生物学基础
* 肿瘤转移机制的理论 的几个发展阶段
* 第一阶段是50～60年代的形态学理论，即从肿瘤细胞的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾向
* 第二阶段是70年代末的现代免疫学的发展，提供了机体免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的发展
*
* 随着分子生物学理论和技术的进步，逐渐形成了基因调控下多元体系的全新肿瘤转移理论
一、转移相关基因
* 肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡
* 已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 (如ras家族，myc、erbB-2、p53等 )
* 转移促进基因：如ras 、CD44基因
* 转移抑制基因 ：如腺病毒2EIA基因 、nm23
二、粘附因子与肿瘤转移
* 粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
* 肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。
* 粘附分子种类 ：
* 1、选择素：包括选择素P(P-selectin)、选择素E(E-selectin)和选择素L(L-selectin)三个成员，表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面。介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合
*
* 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与
* 2、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质(ECM)成分，主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等
* 整合素与肿瘤的关系具有两重性：
*①在肿瘤发生早期，整合素表达的降低可导致肿瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱，这有利于肿瘤在局部的增殖扩展
* ②在肿瘤细胞进入循环后，整合素表达的增多有利于肿瘤细胞粘附于脉管内皮，继而发生侵袭、转移
* 3、免疫球蛋白类粘附因子：主要参与细胞之间的粘附
* 与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种：
*①ICAM-1 ：ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
*②VCAM-1：参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器
*③NCAM：它的功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控
* 4、钙依赖粘附素(cadherins)
* 包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三个亚类 ，主要参与介导同型细胞间的粘附作用
* E-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相关
* 5、CD44
* 是由单一基因编码的一类具有高度异质性的单链膜表面糖蛋白
* 介导多种细胞与细胞、细胞与ECM之间的粘附作用
* 根据是否含有变异体外显子编码序列，将CD44粘附因子分为标准CD44 (CD44S)和CD44拼接变异体(CD44V)两种类别
* 已发现，人类黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、乳腺癌和脑部转移性肿瘤等除可表达CD44S外，均表达不同CD44V，而相应的良性肿瘤或正常组织则表达、或仅偶尔表达极少量CD44V
* 因此，对肿瘤CD44表达的分析有助于评价肿瘤的转移潜能和判断患者预后
三、 细胞外基质水解酶与肿瘤转移
* 1、丝氨酸蛋白酶 ：包括纤维蛋白溶解酶原激活因子(PA)，白细胞弹力蛋白酶和组织蛋白酶G
* PA可将纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶，后者可溶解纤维蛋白、FN、LN、蛋白多糖核心蛋白等成分。并且可促使胶原酶原变为活性的胶原酶共同参与对基质的酶解作用
*PA包括组织型(t-PA)和尿激酶型(u-PA)两类，二者均有较强的激活纤维蛋白溶解酶原的作用
* 在肿瘤的病理过程中，t-PA可促使肿瘤细胞降解细胞外基质，而u-PA促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在参与细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织重建等过程
* 产生PA的细胞常同时产生PA抑制因子(PAI)，目前发现有三种PAI在机体内发挥重要作用
* PAI可抑制PA的作用，从而起到控制和阻断肿瘤侵袭转移的作用
* PAI-1可由多种细胞产生，存在于血小板、血浆，为u-PA的主要抑制剂 。PAI-1也广泛存在于肿瘤细胞周围组织中以及肿瘤实质内，它能使PA失活，从而阻断肿瘤转移的许多关键生物过程 。
* PAI-2(46.6KD)主要表达于单核巨噬细胞系统，在部分肿瘤中高表达，但对不同肿瘤其意义有所不同。
* PN-1抑制PA的特异性不如PAI-1和PAI-2，但可快速抑制凝血酶、胰酶和纤维蛋白溶解酶
2、金属蛋白酶
* MMP可水解不同类型的胶原蛋白、LN、FN、弹力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白，从而在ECM降解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用
* MMP可被特异性金属蛋白酶抑制因子(TIMP)抑制
* 人类TIMP家族主要有TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3三个成员
* TIMP可有效抑制多种肿瘤细胞的ECM降解能力和体外侵袭能力
3、半胱氨酸蛋白酶
* 如肿瘤相关胰蛋白酶原，肝素酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D和组织蛋白酶L等均在肿瘤侵袭和基质降解中起到相应的作用
* ECM水解酶还参与调节肿瘤的血管生成。
* 总之，细胞的遗传特性和环境因素影响着肿瘤细胞与宿主细胞的蛋白水解酶的产生和分泌，影响着肿瘤的侵袭与转移。对影响蛋白水解酶表达的生物活性因子的深入研究，将使肿瘤侵袭和转移的分子机理更加明确。
* 另一方面，鉴定肿瘤细胞和宿主细胞的蛋白水解酶及其抑制因子的表达水平将有助于预测肿瘤的侵袭转移能力和预后的判断
四、血管生成与肿瘤转移
* 任何原发性肿瘤和继发性肿瘤直径超过2~3mm都必须有血管长入
* 肿瘤新生毛细血管基底膜往往存在缺陷，对肿瘤转移的发生具有重要意义
* 1、微血管密度与肿瘤的生物学特性
* 肿瘤组织中微血管密度的测定有助于肿瘤的诊断及预后判断
2、 肿瘤血管生成过程及调节
* 肿瘤血管的发生是通过宿主原有血管的出芽而实现的
* 新生血管的形成过程是一个多步骤的序贯过程
* 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均衡作用的结果
* 血管生成因子 ：VEGF、 FGF、angiogenin 、EGF 、TNF-α 等
* 血管生成抑制因子：PF4 、鱼精蛋白、凝血栓蛋白和γ干扰素等
五、免疫细胞与肿瘤转移
* 机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫(巨噬细胞、T细胞、NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、TIL细胞、LAK细胞等 )为主 ，对于病毒诱发的肿瘤，体液免疫亦起着重要作用
* 免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环节起作用：即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长
1、细胞毒T淋巴细胞(CTL)
* 特异性抗肿瘤免疫效应细胞,CTL(CD+8)抗肿瘤效应具有MHC约束性。即它只杀伤表面带有特异性肿瘤抗原和MHC-I类分子的靶细胞
* CTL并不能清除原发肿瘤灶，但在清除循环中的单个肿瘤细胞或少量肿瘤细胞集团中发挥较大作用
* 决定抗肿瘤特异性免疫反应的因素包括：
*①肿瘤细胞的抗原性，肿瘤细胞MHC-I的表达状态和CD8阳性细胞的数量 ，这些直接影响CTL的产生
*②肿瘤细胞的MHC-II表达状态和抗原呈递细胞功能是否健全，以及辅助T细胞是否能产生协同刺激因子B7，这些直接影响辅助T细胞(TH)和细胞因子的产生。......（后略) ......
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