免疫抑制剂.ppt
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参见附件(297KB)。
? 免疫抑制剂
免疫抑制的分类根据合成方法,免疫抑制剂大致可分为3组:(1)微生物酵解产物:CsA类、FK506、rapamycin(RPM)及其衍生物SDZRAD、mizoribine(MZ)等。(2)完全有机合成物:激素类、硫唑嘌呤(azathio prine,Aza)、Lefkunomide、breqinar(BQR)等。(3)半合成化合物:MMF、SDZIMM125、DSG(脱氧精瓜素)等。(4)生物制剂:antithymocytegkobukin(ATG)、antikymphocytegkobukin(ALG)等。
第十七届国际器官移植大会将免疫抑制剂的开发划分为四代:(1)第1代以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)为代表,主要作用为溶解免疫活性细胞,阻断细胞分化,其特点为非特异性广泛的免疫机制;(2)第2代以环孢素A(CsA)和FK506为代表,主要作用于阻断免疫活性细胞的白介素 2(IL 2)的效应环节,因为以淋巴细胞为主而具有相对特异性;(3)第3代以单克隆抗体、雷怕霉素(Rapamycin)、MycophenokateMofetik为代表,作用于抗原呈递和分子间的相互作用,与第二代制剂有协同作用;(4)第4代以抗IL 2R单抗、FYT720等为代表,主要针对改变细胞因子(Cy tokine)环境,如抑制Th1类,增强Th2类。
口服、肌注或静注均有效。每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。
1、成人： 口服：始量7.5mg，每周一天，维持量7.5~20mg，每周一天
肌注：10mg，每周一次
静注：10~15mg，每周一次
鞘内：10mg，每周一次，注射速度宜慢，注入流量不能超过抽出的脑脊流量
2、儿童： 口服：10mg/m2，每周一次
药物相互作用] (1)本品与别嘌醇合用时增加本品的疗效与毒性，故本品剂量应减至原剂量的1/4。
(2)本品可减弱华法令的抗凝血作用。
(3)使用本品时，尽量避免并用细胞生长抑制剂和骨髓抑制剂，如青霉胺。
(4)体处试验资料显示，氨基水杨酸衍生物(如柳氮磺砒啶、奥沙拉秦)对硫嘌呤甲基转移酶有抑制作用，故患者正在使用硫唑嘌呤时应用慎用上述药物。
? [给药说明] ①用药期间如出现皮肤、黏膜出血，肤色发白，血细胞减少，肝或肾功能异常，以及过敏反应等，应即停药；②本品过量的表现有：不明原因的感染、喉部溃疡、紫癜和出血等，多见于用药9～14天，因骨髓抑制所致，应立即停药；③本品尚无有效的解毒药，洗胃，透析对用药过量患者的效果不能确定；④对药物过量的患者，应针对所出现的不良反应做出迅速的相应处理。
? [用法和用量]
? 1.成人常用量口服。①抗移植物排斥反应，第一天5mg/kg，维持剂量根据临床需要和血液系统的耐受性而定，一般每日1～4mg/kg；②自身免疫性疾病，起始剂量每日1～3mg/kg，疗效明显时应将剂量减至最小有效维持量，如3个月内病情无改善应停用；
? 2.小儿常用量口服。同成人用法和用量。
(2)胃肠反应较常见，发生率为5.2%，表现为恶心、呕吐、厌食及腹泻。
? (3)一过性肝酶增高和白细胞下降，可逆性脱发。一般为轻度和中度，严重不良反应的发生率很低。
(4)国外报道 在用本品治疗的76000多例患者中，发生可能与药物有关的全血细胞减少16例和严重的皮疹9例，无死亡病例。
? [注意事项](1)少数患者服用本品可出现一过性肝酶升高。ALT升高在正常值的2倍以内可继续观察；ALT升高在正常值的2～3倍，减半量服药，继续观察；ALT升高超过正常值的3倍应停药观察。(2)少数患者在服药期间出现白细胞下降，如白细胞不低于3.0×109/L,可继续服药观察；白细胞在(2.0～3.0)×109/L,减半量观察；白细胞低于2.0×109/L应停止治疗。
3)动物实验发现本品有致畸作用，故禁用于妊娠或准备妊娠的妇女(4)对肾功不全者需要监测药物不良反应及调整药物剂量。
(4)下列情况应禁用：①孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女；②对来氟米特及其代谢产物过敏者。。
? (5)下列情况应慎用：①严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者； ②免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全及骨髓发育不良的患者；③有生育计划的男性应考虑中断治疗，同时服消胆胺药品
? 2.药动学 本药口服后吸收很不完全，生物利用度仅为0.2~0.5。口服后血药达峰时间为3-4h。药物吸收后分布于全身各组织，大量在脂肪以及肝、胰、肺、肾、肾上腺、脾、淋巴结，在这些组织中的浓度高于血浓度。它在血中与血浆蛋白、红细胞、淋巴细胞、脂蛋白结合。t1/2为10～30小时，主要排出途径为胆汁(94%)仅6%从肾脏排出。
? (1)对下述情况者用药宜谨慎随访：年龄高于65岁，已控制的高血压，应用抗癫痫药物，3个月前用过环磷酰胺等免疫抑制药物，现用酮(氟)康唑、TMP、红霉素、维拉帕米、柳氮唑酮。
? (2)对以下情况者禁用：对本药过敏者，恶性肿瘤史，未控制的高血压，肾功能不全，免疫缺陷，有活动性感染，心肺严重病变，血象低下，嗜睡及吸毒，孕妇及哺乳。
? (3) 本药治疗自身免疫病时，日最大量达到5mg/kg 已3 个月时而疗效仍不明显，则可停止使用。
? 副作用MMF与硫唑嘌呤相比,最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用,亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。
? MMF常见的副作用是消化道症状、血液系统损伤、机会感染和诱发某些恶性肿瘤。一项研究比较了不同剂量CsA、FK506、MMF对实验性生长情况的影响,结果表明MMF组肿瘤生长速度均明显小于CsA组和FK506组,表明其对肿瘤生长诱发程度较低。其它副反应程度亦很轻微,不过仍需注意观察。
? 2、药动学：本药口服后迅速分解为MPA。MPA在口服后6~12小时出现血浓高峰，进食使MPA浓度降低40%，血中MPA97%与血浆蛋白结合。MPA在肝代谢后形成无活性的葡萄糖苷酸酚(MPAG)。MPAG主要由尿液中排出，粪便中排出不足6%。有严重肾功能不全者血浆MPA的AVC较无肾功损害或轻度肾功不全者高28.7%。
? [注意事项]
? (1)对本药或MPA过敏者，孕妇及哺乳期妇女禁用。
? (2)本药在20世纪90年代初与环孢素和糖皮质类固醇联合用于器官移植，其应用剂量明显高于自身免疫病、结缔组织病(CTD)的应用剂量。
? (3)本药用于结缔组织病时多与糖皮质激素联合应用，较少单独应用。
? (4)有肝、肾、心严重功能不全者慎用。
?(5 ) 国内临床试验显示本药在改善狼疮肾炎的尿蛋白程度和病情缓解程度与环磷酰胺相仿。
?(6 ) 与环磷酰胺相比，本药更易耐受。
?(7 ) 与环孢素相比，本药无导致血压及血肌酐上升的不良反应亦明显低。
? (4)本药在病情稳定后可以维持量继续应用，疗程需遵医嘱。
? (5)本药在应用于结缔组织病及肾病的时间不长，资料尚有限，有待更多资料说明其免疫抑制的特性。
? [用法与用量]
? 成人结缔组织病：常用量：一次0.75~1.0，一日2次
? 维持量：一次0.25~0.5，一日2次
? 空腹服用
? 儿童结缔组织病：推荐量：2～6岁：日0.5，分次
? 7～12岁：日1.0，分次
? 13-16岁：日1.5，分次
? 成人排异反应：常用量：一次1.0，一日2次，术后72小时内开始口服
? 环磷酰胺(Cyclophosphamide, CYC)：是主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久。
? 目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是：0.5~1.0g/m2体表面积，加入生理盐水250ml中静脉滴注，每3~4周1次，个别难治、危重患者可缩短冲击间期。
? 过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过9~12g以上，新近的研究提示，环磷酰胺累积剂量并不受此限制。但是，由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据患者的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应。
? 白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义，治疗中应注意避免导致白细胞过低，一般要求白细胞低谷不小于3.0×109 /L。环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律，一次大剂量环磷酰胺进入体内，第3天左右白细胞开始下降，7~14天至低谷，之后白细胞逐渐上升，至21天左右恢复正常。对于间隔期少于3周者，应更密切注意血象监测。大剂量冲击前需查血常规。
激素适应症
(替代疗法 - 垂体前叶机能减退症,肾上腺皮质机能不全
(自身免疫性结缔组织病.
(严重感染
(各种休克
(各种炎症的后遗症：结核病,心包炎等.
(器官移植的排斥反应：常与免疫抑制合用.
糖皮质激素用法
( 因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全.
( 逐渐减药,防止反跳.
(低钠、高钾饮食,补蛋白质.
(VitD及补钙.
(防感染.
( 溃疡病者给予制酸剂.
( 激素用量过大,不易减撤,应及早联合用药(免疫抑制剂).
? 能迅速减轻关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素(每日泼尼松10mg或等效其他激素)可缓解多数患者的症状，并作为DMARDs起效前的"桥梁"作用，或NSAIDs疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用激素治疗类风湿关节炎的倾向，用激素时应同时服用DMARDs。激素治疗类风湿关节炎的原则是：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。
药物抗炎效力等效剂量(mg)水钠潴留半衰期(H)
短效:
氢化考的松 120++8-12
(Hydrocortisone)
考的松 0.325 ++8-12
(cortisone)
中效：
强的松4 5 + 12-36
(Prednisolone)
甲基强的松龙5 40 12-36
(methylprednisolone)
曲安西龙5 40 12-36
(Triamcinalone)
长效：
倍他米松20-30 0.6 0 36-54
(Betamethasone)
地塞米松2-30 0.75 0 36-54
(Dexamethasone)
常用糖皮质激素的副作用
(并发或加重感染.
( 内分泌系-皮质激素亢进综合症:多毛,满月脸,水牛背,向心性肥胖,糖尿病.
( 骨骼肌肉;骨质疏松,无菌性骨坏死,自发性骨折,抑制儿童生长发育,肌无力,骨病.
(消化系:诱发溃疡,出血穿孔,胰腺炎.
常用糖皮质激素的副作用
(心血管系:高脂血症,动脉粥样硬化,高血压.
(泌尿系:水钠潴留,低钾.
( 神经系:焦虑,欣快,激动,失眠,精神分裂,儿童大剂量惊厥.
( 血液系:外周血中性粒细胞↑,红细胞和血小板↑.
( 其他:白内障,青光眼,脂膜炎,伤口难愈,继发闭经.......（后略) ......
? 免疫抑制剂
免疫抑制的分类根据合成方法,免疫抑制剂大致可分为3组:(1)微生物酵解产物:CsA类、FK506、rapamycin(RPM)及其衍生物SDZRAD、mizoribine(MZ)等。(2)完全有机合成物:激素类、硫唑嘌呤(azathio prine,Aza)、Lefkunomide、breqinar(BQR)等。(3)半合成化合物:MMF、SDZIMM125、DSG(脱氧精瓜素)等。(4)生物制剂:antithymocytegkobukin(ATG)、antikymphocytegkobukin(ALG)等。
第十七届国际器官移植大会将免疫抑制剂的开发划分为四代:(1)第1代以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)为代表,主要作用为溶解免疫活性细胞,阻断细胞分化,其特点为非特异性广泛的免疫机制;(2)第2代以环孢素A(CsA)和FK506为代表,主要作用于阻断免疫活性细胞的白介素 2(IL 2)的效应环节,因为以淋巴细胞为主而具有相对特异性;(3)第3代以单克隆抗体、雷怕霉素(Rapamycin)、MycophenokateMofetik为代表,作用于抗原呈递和分子间的相互作用,与第二代制剂有协同作用;(4)第4代以抗IL 2R单抗、FYT720等为代表,主要针对改变细胞因子(Cy tokine)环境,如抑制Th1类,增强Th2类。
口服、肌注或静注均有效。每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。
1、成人： 口服：始量7.5mg，每周一天，维持量7.5~20mg，每周一天
肌注：10mg，每周一次
静注：10~15mg，每周一次
鞘内：10mg，每周一次，注射速度宜慢，注入流量不能超过抽出的脑脊流量
2、儿童： 口服：10mg/m2，每周一次
药物相互作用] (1)本品与别嘌醇合用时增加本品的疗效与毒性，故本品剂量应减至原剂量的1/4。
(2)本品可减弱华法令的抗凝血作用。
(3)使用本品时，尽量避免并用细胞生长抑制剂和骨髓抑制剂，如青霉胺。
(4)体处试验资料显示，氨基水杨酸衍生物(如柳氮磺砒啶、奥沙拉秦)对硫嘌呤甲基转移酶有抑制作用，故患者正在使用硫唑嘌呤时应用慎用上述药物。
? [给药说明] ①用药期间如出现皮肤、黏膜出血，肤色发白，血细胞减少，肝或肾功能异常，以及过敏反应等，应即停药；②本品过量的表现有：不明原因的感染、喉部溃疡、紫癜和出血等，多见于用药9～14天，因骨髓抑制所致，应立即停药；③本品尚无有效的解毒药，洗胃，透析对用药过量患者的效果不能确定；④对药物过量的患者，应针对所出现的不良反应做出迅速的相应处理。
? [用法和用量]
? 1.成人常用量口服。①抗移植物排斥反应，第一天5mg/kg，维持剂量根据临床需要和血液系统的耐受性而定，一般每日1～4mg/kg；②自身免疫性疾病，起始剂量每日1～3mg/kg，疗效明显时应将剂量减至最小有效维持量，如3个月内病情无改善应停用；
? 2.小儿常用量口服。同成人用法和用量。
(2)胃肠反应较常见，发生率为5.2%，表现为恶心、呕吐、厌食及腹泻。
? (3)一过性肝酶增高和白细胞下降，可逆性脱发。一般为轻度和中度，严重不良反应的发生率很低。
(4)国外报道 在用本品治疗的76000多例患者中，发生可能与药物有关的全血细胞减少16例和严重的皮疹9例，无死亡病例。
? [注意事项](1)少数患者服用本品可出现一过性肝酶升高。ALT升高在正常值的2倍以内可继续观察；ALT升高在正常值的2～3倍，减半量服药，继续观察；ALT升高超过正常值的3倍应停药观察。(2)少数患者在服药期间出现白细胞下降，如白细胞不低于3.0×109/L,可继续服药观察；白细胞在(2.0～3.0)×109/L,减半量观察；白细胞低于2.0×109/L应停止治疗。
3)动物实验发现本品有致畸作用，故禁用于妊娠或准备妊娠的妇女(4)对肾功不全者需要监测药物不良反应及调整药物剂量。
(4)下列情况应禁用：①孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女；②对来氟米特及其代谢产物过敏者。。
? (5)下列情况应慎用：①严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者； ②免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全及骨髓发育不良的患者；③有生育计划的男性应考虑中断治疗，同时服消胆胺药品
? 2.药动学 本药口服后吸收很不完全，生物利用度仅为0.2~0.5。口服后血药达峰时间为3-4h。药物吸收后分布于全身各组织，大量在脂肪以及肝、胰、肺、肾、肾上腺、脾、淋巴结，在这些组织中的浓度高于血浓度。它在血中与血浆蛋白、红细胞、淋巴细胞、脂蛋白结合。t1/2为10～30小时，主要排出途径为胆汁(94%)仅6%从肾脏排出。
? (1)对下述情况者用药宜谨慎随访：年龄高于65岁，已控制的高血压，应用抗癫痫药物，3个月前用过环磷酰胺等免疫抑制药物，现用酮(氟)康唑、TMP、红霉素、维拉帕米、柳氮唑酮。
? (2)对以下情况者禁用：对本药过敏者，恶性肿瘤史，未控制的高血压，肾功能不全，免疫缺陷，有活动性感染，心肺严重病变，血象低下，嗜睡及吸毒，孕妇及哺乳。
? (3) 本药治疗自身免疫病时，日最大量达到5mg/kg 已3 个月时而疗效仍不明显，则可停止使用。
? 副作用MMF与硫唑嘌呤相比,最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用,亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。
? MMF常见的副作用是消化道症状、血液系统损伤、机会感染和诱发某些恶性肿瘤。一项研究比较了不同剂量CsA、FK506、MMF对实验性生长情况的影响,结果表明MMF组肿瘤生长速度均明显小于CsA组和FK506组,表明其对肿瘤生长诱发程度较低。其它副反应程度亦很轻微,不过仍需注意观察。
? 2、药动学：本药口服后迅速分解为MPA。MPA在口服后6~12小时出现血浓高峰，进食使MPA浓度降低40%，血中MPA97%与血浆蛋白结合。MPA在肝代谢后形成无活性的葡萄糖苷酸酚(MPAG)。MPAG主要由尿液中排出，粪便中排出不足6%。有严重肾功能不全者血浆MPA的AVC较无肾功损害或轻度肾功不全者高28.7%。
? [注意事项]
? (1)对本药或MPA过敏者，孕妇及哺乳期妇女禁用。
? (2)本药在20世纪90年代初与环孢素和糖皮质类固醇联合用于器官移植，其应用剂量明显高于自身免疫病、结缔组织病(CTD)的应用剂量。
? (3)本药用于结缔组织病时多与糖皮质激素联合应用，较少单独应用。
? (4)有肝、肾、心严重功能不全者慎用。
?(5 ) 国内临床试验显示本药在改善狼疮肾炎的尿蛋白程度和病情缓解程度与环磷酰胺相仿。
?(6 ) 与环磷酰胺相比，本药更易耐受。
?(7 ) 与环孢素相比，本药无导致血压及血肌酐上升的不良反应亦明显低。
? (4)本药在病情稳定后可以维持量继续应用，疗程需遵医嘱。
? (5)本药在应用于结缔组织病及肾病的时间不长，资料尚有限，有待更多资料说明其免疫抑制的特性。
? [用法与用量]
? 成人结缔组织病：常用量：一次0.75~1.0，一日2次
? 维持量：一次0.25~0.5，一日2次
? 空腹服用
? 儿童结缔组织病：推荐量：2～6岁：日0.5，分次
? 7～12岁：日1.0，分次
? 13-16岁：日1.5，分次
? 成人排异反应：常用量：一次1.0，一日2次，术后72小时内开始口服
? 环磷酰胺(Cyclophosphamide, CYC)：是主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久。
? 目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是：0.5~1.0g/m2体表面积，加入生理盐水250ml中静脉滴注，每3~4周1次，个别难治、危重患者可缩短冲击间期。
? 过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过9~12g以上，新近的研究提示，环磷酰胺累积剂量并不受此限制。但是，由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据患者的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应。
? 白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义，治疗中应注意避免导致白细胞过低，一般要求白细胞低谷不小于3.0×109 /L。环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律，一次大剂量环磷酰胺进入体内，第3天左右白细胞开始下降，7~14天至低谷，之后白细胞逐渐上升，至21天左右恢复正常。对于间隔期少于3周者，应更密切注意血象监测。大剂量冲击前需查血常规。
激素适应症
(替代疗法 - 垂体前叶机能减退症,肾上腺皮质机能不全
(自身免疫性结缔组织病.
(严重感染
(各种休克
(各种炎症的后遗症：结核病,心包炎等.
(器官移植的排斥反应：常与免疫抑制合用.
糖皮质激素用法
( 因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全.
( 逐渐减药,防止反跳.
(低钠、高钾饮食,补蛋白质.
(VitD及补钙.
(防感染.
( 溃疡病者给予制酸剂.
( 激素用量过大,不易减撤,应及早联合用药(免疫抑制剂).
? 能迅速减轻关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素(每日泼尼松10mg或等效其他激素)可缓解多数患者的症状，并作为DMARDs起效前的"桥梁"作用，或NSAIDs疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用激素治疗类风湿关节炎的倾向，用激素时应同时服用DMARDs。激素治疗类风湿关节炎的原则是：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。
药物抗炎效力等效剂量(mg)水钠潴留半衰期(H)
短效:
氢化考的松 120++8-12
(Hydrocortisone)
考的松 0.325 ++8-12
(cortisone)
中效：
强的松4 5 + 12-36
(Prednisolone)
甲基强的松龙5 40 12-36
(methylprednisolone)
曲安西龙5 40 12-36
(Triamcinalone)
长效：
倍他米松20-30 0.6 0 36-54
(Betamethasone)
地塞米松2-30 0.75 0 36-54
(Dexamethasone)
常用糖皮质激素的副作用
(并发或加重感染.
( 内分泌系-皮质激素亢进综合症:多毛,满月脸,水牛背,向心性肥胖,糖尿病.
( 骨骼肌肉;骨质疏松,无菌性骨坏死,自发性骨折,抑制儿童生长发育,肌无力,骨病.
(消化系:诱发溃疡,出血穿孔,胰腺炎.
常用糖皮质激素的副作用
(心血管系:高脂血症,动脉粥样硬化,高血压.
(泌尿系:水钠潴留,低钾.
( 神经系:焦虑,欣快,激动,失眠,精神分裂,儿童大剂量惊厥.
( 血液系:外周血中性粒细胞↑,红细胞和血小板↑.
( 其他:白内障,青光眼,脂膜炎,伤口难愈,继发闭经.......（后略) ......
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