治疗深部真菌感染的药物选择 .doc
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参见附件(186kb)。
一 、真菌感染的一般情况
真菌种类多，分布广，现在已知能引起人类疾病的真菌约有270余种，其引起疾病的表现形式多种多样，浅部真菌可侵犯毛发、指(趾)及光滑皮肤，而深部真菌则可以侵犯心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等器官和系统，预后差，死亡率高。由于广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛使用，导管插管、腹膜透析、放射治疗等的大量开展，尤其是HIV感染者的不断增多，深部真菌感染的病例数日益增加，因此真菌病对人类健康的危害成为科学工作者关注的焦点。
(一)引起真菌感染的常见真菌
目前真菌感染主要分为两类，一是浅部真菌感染，通常由皮肤真菌引起，主要侵犯毛发、皮肤、指(趾)甲，俗称癣病，如头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣等；而黏膜通常易受念珠菌属真菌感染，产生口腔炎、肠道炎、老年性阴道炎等疾病。另一类是深部真菌感染，包括皮下组织感染及全身真菌感染。最严重的是全身真菌感染，主要侵犯内脏、骨骼和中枢神经系统，可危及生命。
引起感染的真菌通常分为致病性真菌和条件致病菌，常见的致病性真菌包括引起深部真菌感染的申克孢子丝菌、巴西副球孢子菌、荚膜组织孢浆菌、粗球孢子菌及引起皮肤、毛发及指(趾)甲感染的皮肤癣菌等；常见的条件致病菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。目前临床深部真菌感染多为此类真菌所致，其中新型隐球菌，又名溶组织酵母菌，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在于人口腔中。曲霉菌在自然界分布广泛，常在机体免疫力低下时继发感染引起疾病，最常见的有烟曲霉菌、黑曲霉菌，黄曲霉菌等。毛霉菌，主要菌种为丛生毛霉菌可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。在条件致病菌中最常见的为白色念珠菌。
对人类致病的真菌主要是条件致病性真菌，分布在外界环境(如空气、尘埃、土壤)，人体(如皮肤、口咽、消化道、阴道)和医疗器械中。引起深部真菌感染的也多为条件致病菌。
表1 真菌感染分类
真菌病分类致病真菌侵犯部位发病率危害性治疗药物浅部真菌感染
各种癣菌皮肤、毛发、指(趾)甲 高小非多烯类：如咪康唑、克霉唑等深部真菌感染
念珠菌、隐球菌等常见内脏及深部组织低
大，常危及生命
多烯类：如两性霉素B，三唑类 (二)真菌对院内感染的影响
真菌是院内感染常见微生物，尤其是深部真菌感染危害极大。据调查：发生在医院内的感染，其中7.5%是真菌感染；念珠菌已成为引起血行感染的第四位病原菌；在肿瘤病人中真菌感染的发病率为8%，而在严重创伤、烧伤病人中高达16%，同时后果也是非常严重的，病死率可以达到55%～70%；在骨髓移植受者中，侵袭性曲霉菌感染的致死率高达70%～90%；艾滋病患者病程中发生真菌感染的可能性为90%，是其主要的死亡原因之一。
深部真菌感染发病率逐年增加，其原因是什么？哪些因素是其危险因素？ 二、深部真菌感染的临床现状
(一)易导致深部真菌感染的危险因素
1.免疫抑制性治疗 使用免疫抑制剂、皮质类激素者，以及进行化疗、放疗的肿瘤病人；
2.免疫抑制性疾病 中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、HIV(+)者；
3.长期使用广谱抗生素 平均超过13.5天易患泌尿系统光滑念珠菌感染；
4.体内留置导管 中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管者；
5.免疫功能低下患者 新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次输血者；
6.创伤、烧伤、腹部手术、器官移植 破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能；
7.糖尿病 导致条件致病性真菌感染，几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病；
8.长期住ICU的危重病人 重症胰腺炎、机械通气、气管切开者，约70%的真菌感染病人有多次住院史。
(二)深部真菌感染诊治中存在的问题
1.深部真菌感染发病率增加
图1显示了北京协和医院真菌感染病例分布图逐年增加的趋势。
图1 1981年～2001年北京协和医院真菌感染病例分布图
2.误诊率高 1984年～1997年，医院深部真菌误诊率30%，美国Muglistom1985年耳真菌病误诊率为90%；
3.真菌感染与院内感染关系密切 美国80年代末真菌感染占院内感染的10%；
4.死亡率高 《真菌感染病学》真菌院内感染死亡率为90%；
5.危险因素增多 年龄，肿瘤，移植，抗生素，激素等；
6.深部真菌菌种变迁 白念珠菌感染下降，仅占55%，非白念念珠菌为45%。热带念珠菌，近平滑念珠菌，克柔念珠菌，光滑念珠菌等感染增多。
7.抗真菌药物品种少，价格贵，因副作用而难以预防用药。
(三)深部真菌感染临床误诊和确诊困难原因分析
其原因主要有以下几点：①深部真菌病临床表现缺乏特异性；②患者原发病重，感染症状易于被掩盖；③大多数深部真菌，尤其条件致病性真菌是人体的正常寄殖菌；④缺少快速准确的检验手段；⑤多数条件致病性真菌所致感染与细菌性感染同时存在。
常用抗真菌药物分哪几类？各自的作用机制有何异同？ 三、深部真菌感染的药物治疗
目前常用的抗真菌药物，根据作用机制主要分为4大类(图2)：①直接作用于真菌细胞膜，损害细胞膜脂质结构和功能的抗真菌药物，如多烯类，常用的有两性霉素B及其脂质体；②影响真菌细胞膜麦角固醇的生物合成的抗真菌药物，如唑类、烯丙胺类和吗啉类，常用的有伏立康唑等；③作用于真菌细胞壁，主要影响几丁质、葡聚糖、甘露聚糖和甘露-蛋白质复合体的抗真菌药物，如抑制真菌细胞壁主要成分1，3-β葡聚糖合成的棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；④干扰真菌核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶，可干扰真菌DNA的合成。
图2 抗真菌药物作用机制
表2 抗真菌药物分类
作 用 机 理 分 类代表性类别代表性品种杀菌性
抗真菌药作用于细胞膜麦角固醇结合剂多 烯 类两性霉素B角鲨烯氧化酶抑制剂丙烯胺类特比奈酚布替奈酚作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净
米卡芬净抑菌性
抗真菌药作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑 类氟康唑
伏立康唑
伊曲康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶 自1958年至今，两性霉素B已成为抗真菌治疗的金标准，因此下文着重介绍两性霉素B在深部真菌感染的临床应用。
两性霉素B抗真菌作用机制是什么？何谓其杀菌作用？ (一)注射用两性霉素B深部抗真菌作用
1.直接作用于真菌细胞膜麦角固醇的抗真菌药物
麦角固醇是真菌如念珠菌细胞膜的主要固醇，参与多种细胞功能，对维持真菌细胞膜的流动性和完整性以及许多膜结合酶的功能的维护至关重要。两性霉素B就是通过直接与麦角固醇结合而起杀菌作用的。在多烯类药物中，两性霉素B为唯一能够全身用药治疗深部真菌感染的药物。此药物具有大分子结构，与真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇-多烯复合物后，细胞膜脂质双层去极化 ......
一 、真菌感染的一般情况
真菌种类多，分布广，现在已知能引起人类疾病的真菌约有270余种，其引起疾病的表现形式多种多样，浅部真菌可侵犯毛发、指(趾)及光滑皮肤，而深部真菌则可以侵犯心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等器官和系统，预后差，死亡率高。由于广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛使用，导管插管、腹膜透析、放射治疗等的大量开展，尤其是HIV感染者的不断增多，深部真菌感染的病例数日益增加，因此真菌病对人类健康的危害成为科学工作者关注的焦点。
(一)引起真菌感染的常见真菌
目前真菌感染主要分为两类，一是浅部真菌感染，通常由皮肤真菌引起，主要侵犯毛发、皮肤、指(趾)甲，俗称癣病，如头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣等；而黏膜通常易受念珠菌属真菌感染，产生口腔炎、肠道炎、老年性阴道炎等疾病。另一类是深部真菌感染，包括皮下组织感染及全身真菌感染。最严重的是全身真菌感染，主要侵犯内脏、骨骼和中枢神经系统，可危及生命。
引起感染的真菌通常分为致病性真菌和条件致病菌，常见的致病性真菌包括引起深部真菌感染的申克孢子丝菌、巴西副球孢子菌、荚膜组织孢浆菌、粗球孢子菌及引起皮肤、毛发及指(趾)甲感染的皮肤癣菌等；常见的条件致病菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。目前临床深部真菌感染多为此类真菌所致，其中新型隐球菌，又名溶组织酵母菌，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在于人口腔中。曲霉菌在自然界分布广泛，常在机体免疫力低下时继发感染引起疾病，最常见的有烟曲霉菌、黑曲霉菌，黄曲霉菌等。毛霉菌，主要菌种为丛生毛霉菌可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。在条件致病菌中最常见的为白色念珠菌。
对人类致病的真菌主要是条件致病性真菌，分布在外界环境(如空气、尘埃、土壤)，人体(如皮肤、口咽、消化道、阴道)和医疗器械中。引起深部真菌感染的也多为条件致病菌。
表1 真菌感染分类
真菌病分类致病真菌侵犯部位发病率危害性治疗药物浅部真菌感染
各种癣菌皮肤、毛发、指(趾)甲 高小非多烯类：如咪康唑、克霉唑等深部真菌感染
念珠菌、隐球菌等常见内脏及深部组织低
大，常危及生命
多烯类：如两性霉素B，三唑类 (二)真菌对院内感染的影响
真菌是院内感染常见微生物，尤其是深部真菌感染危害极大。据调查：发生在医院内的感染，其中7.5%是真菌感染；念珠菌已成为引起血行感染的第四位病原菌；在肿瘤病人中真菌感染的发病率为8%，而在严重创伤、烧伤病人中高达16%，同时后果也是非常严重的，病死率可以达到55%～70%；在骨髓移植受者中，侵袭性曲霉菌感染的致死率高达70%～90%；艾滋病患者病程中发生真菌感染的可能性为90%，是其主要的死亡原因之一。
深部真菌感染发病率逐年增加，其原因是什么？哪些因素是其危险因素？ 二、深部真菌感染的临床现状
(一)易导致深部真菌感染的危险因素
1.免疫抑制性治疗 使用免疫抑制剂、皮质类激素者，以及进行化疗、放疗的肿瘤病人；
2.免疫抑制性疾病 中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、HIV(+)者；
3.长期使用广谱抗生素 平均超过13.5天易患泌尿系统光滑念珠菌感染；
4.体内留置导管 中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管者；
5.免疫功能低下患者 新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次输血者；
6.创伤、烧伤、腹部手术、器官移植 破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能；
7.糖尿病 导致条件致病性真菌感染，几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病；
8.长期住ICU的危重病人 重症胰腺炎、机械通气、气管切开者，约70%的真菌感染病人有多次住院史。
(二)深部真菌感染诊治中存在的问题
1.深部真菌感染发病率增加
图1显示了北京协和医院真菌感染病例分布图逐年增加的趋势。
图1 1981年～2001年北京协和医院真菌感染病例分布图
2.误诊率高 1984年～1997年，医院深部真菌误诊率30%，美国Muglistom1985年耳真菌病误诊率为90%；
3.真菌感染与院内感染关系密切 美国80年代末真菌感染占院内感染的10%；
4.死亡率高 《真菌感染病学》真菌院内感染死亡率为90%；
5.危险因素增多 年龄，肿瘤，移植，抗生素，激素等；
6.深部真菌菌种变迁 白念珠菌感染下降，仅占55%，非白念念珠菌为45%。热带念珠菌，近平滑念珠菌，克柔念珠菌，光滑念珠菌等感染增多。
7.抗真菌药物品种少，价格贵，因副作用而难以预防用药。
(三)深部真菌感染临床误诊和确诊困难原因分析
其原因主要有以下几点：①深部真菌病临床表现缺乏特异性；②患者原发病重，感染症状易于被掩盖；③大多数深部真菌，尤其条件致病性真菌是人体的正常寄殖菌；④缺少快速准确的检验手段；⑤多数条件致病性真菌所致感染与细菌性感染同时存在。
常用抗真菌药物分哪几类？各自的作用机制有何异同？ 三、深部真菌感染的药物治疗
目前常用的抗真菌药物，根据作用机制主要分为4大类(图2)：①直接作用于真菌细胞膜，损害细胞膜脂质结构和功能的抗真菌药物，如多烯类，常用的有两性霉素B及其脂质体；②影响真菌细胞膜麦角固醇的生物合成的抗真菌药物，如唑类、烯丙胺类和吗啉类，常用的有伏立康唑等；③作用于真菌细胞壁，主要影响几丁质、葡聚糖、甘露聚糖和甘露-蛋白质复合体的抗真菌药物，如抑制真菌细胞壁主要成分1，3-β葡聚糖合成的棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；④干扰真菌核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶，可干扰真菌DNA的合成。
图2 抗真菌药物作用机制
表2 抗真菌药物分类
作 用 机 理 分 类代表性类别代表性品种杀菌性
抗真菌药作用于细胞膜麦角固醇结合剂多 烯 类两性霉素B角鲨烯氧化酶抑制剂丙烯胺类特比奈酚布替奈酚作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净
米卡芬净抑菌性
抗真菌药作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑 类氟康唑
伏立康唑
伊曲康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶 自1958年至今，两性霉素B已成为抗真菌治疗的金标准，因此下文着重介绍两性霉素B在深部真菌感染的临床应用。
两性霉素B抗真菌作用机制是什么？何谓其杀菌作用？ (一)注射用两性霉素B深部抗真菌作用
1.直接作用于真菌细胞膜麦角固醇的抗真菌药物
麦角固醇是真菌如念珠菌细胞膜的主要固醇，参与多种细胞功能，对维持真菌细胞膜的流动性和完整性以及许多膜结合酶的功能的维护至关重要。两性霉素B就是通过直接与麦角固醇结合而起杀菌作用的。在多烯类药物中，两性霉素B为唯一能够全身用药治疗深部真菌感染的药物。此药物具有大分子结构，与真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇-多烯复合物后，细胞膜脂质双层去极化 ......
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