急性粒细胞白血病的新疗法.ppt
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参见附件(76KB)。
急性粒细胞白血病的新疗法(一)
RTK mutation in acute myeloid leukemia
RTK mutations in Myeloid leukemia
法尼基转移酶的作用在于将15碳的异戊2酰加到Ras蛋白前体分子中→使Ras活化→附着于细胞膜参与细胞外的信号向细胞内信号转递过程。
R115777为法尼基蛋白转移酶竞争性抑制剂，他能↓H-ras转录的NIH373细胞(成纤维细胞)及K-ras转化Capan-2胰腺癌细胞及几种人结肠癌细胞株在体外的增殖
Ⅰ期临床实验示：口服的生物可利用度好，且剂量与最大血浆浓度(CMAX)间存在线形关系。
剂量限制性毒性：
1.可逆性骨髓抑制作用
2.神经病变，疲乏，血清肌酐水平升高，主发生于剂量达1200mg Bid时，中枢神经毒性表现为，运动失调，意识紊乱及结构障碍
非剂量限制性毒性：
1.可逆性恶心
2.肾功能衰竭
3.多饮
4.麻木及骨髓抑制作用
每周取骨髓标本检查示：R115777以剂量依赖方式，在骨髓内积聚，600mg Bid PO开始用药方式，骨髓内浓度积聚最大，在这个用药期间，可维持水平(但300mg Bid时即可抑制FT的活性)一疗程为21天
34例可评估的患者(年龄18岁以上，用现有治疗方式均不能治愈者，(包括耐药的急淋及急粒病例及2例以前诱导化疗后初发者)及年龄在60岁以上有高危特征的复发病例，从MDS→AML或继发性急粒，慢粒急变)，对Zubrod performance status 0-2，胆红素正常，肝酶正常或略低，血清肌酐为正常值的1.5倍或 以下，左心室喷射率45%以上，与前一次化疗相隔3周以上，细胞因子已停用一周，化疗毒性已恢复者
除外标准：外周血幼稚细胞在50,000/ml以上或有DIC，活动性CNS白血病，以前已作Allo-BMT或25%以上骨髓已作过放疗者，或有精神及内科疾病，Imidazole过敏者，妊辰、哺乳期妇女，结果：10/34例临床有效(29%)包括2例"CR"，5例"PR"。35例作基因检测，未见任何N-ras突变
结果首次提示：信号转导抑制(FTI)具有主要的抗白血病活性。
其它尚在研究的有：
1)SU55416 为新的酪氨酸激酶抑制剂，且可阻滞血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)及干细胞因子受体C-kit(SCF)，主用于治疗难治性复发性AML，单药治疗12周可达"CR"
2)Ph1(+)AML，ALL：ST1571--酪氨酸激酶抑制剂，400mg/m2/天，口服，98%病例有效。(Glevec)28天，可分为一天二次，口服(用药2周后即可见效)
免疫疗法
1.未结合型单克隆抗体(CD33，CD45，CD66)
CD33：90%以急性粒细胞表达CD33抗原，而正常造血干细胞及非造血组织(-)但作用短暂
CD45：表达于许多造血细胞，但成熟红细胞，血小板及非造血细胞无。
CD66：此抗原仅存在于成熟的造血细胞上，但白血病细胞无，通过同位素88R2-Anti-CD66，通过无辜旁路机制起作用
2.Mcab与药物或免疫毒素相组合
Mylotarg(美国立达实验室生产)：抗CD33IgG4抗体与刺孢霉素集合，Ⅰ期临床40例难治性或复发性AML，剂量0.25-9mg/m2/次，每14天二次，最高剂量为9mg/m2/次，可使90%白血病细胞饱和)，20%病例(8/40例)骨髓中完全清除瘤细胞，其中3例恢复正常造血(副反应：发热，寒战，暂时性转氨酶上升及骨髓抑制，发热寒战8小时后消失。
3.疫苗：最近发现：AML细胞高表达，2种非突变的蛋白
(1)PR3：为一中性的丝氨酸蛋白水解酶，主表达于粒系分化的早幼粒细胞阶段，急粒及慢粒病人的白血病祖细胞，而正常骨髓中的祖细胞表达级少。
(2)PR1：为PR3的肽类衍生物，在作同种异基因干细胞移植或干扰素治疗后达缓解的"慢粒"患者外周血中，能分离出一种对此PR1，具有特异性的CD8(+)的细胞毒性T淋巴细胞，据此目前正在做Ⅰ期临床试验以评价血PR1肽制成疫苗的疗效。
(3)WT1是一种锌指转录因子，在许多人白血病细胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表达，目前已能生产出一种能识别WT1肽，并溶解白血病性CD34(+)细胞，并抑制白血病髓系集落生长的T细胞(它对正常CD34(+)细胞及正常髓系集落无作用)，已在某些白血病病例血清中测出对WT1的抗体，因而可用WT1抗原作为，过继性T细胞或疫苗
(4)开发一全细胞性疫苗，即将白血病病人的外周血单核细胞与细胞因子，共同培养(包括：GM-CSF及IL-4)以使白血病诱导成具有树状突细胞之特点，从而具有免疫源性，而作为肿瘤疫苗。
急性粒细胞白血病的新疗法(一)
RTK mutation in acute myeloid leukemia
RTK mutations in Myeloid leukemia
法尼基转移酶的作用在于将15碳的异戊2酰加到Ras蛋白前体分子中→使Ras活化→附着于细胞膜参与细胞外的信号向细胞内信号转递过程。
R115777为法尼基蛋白转移酶竞争性抑制剂，他能↓H-ras转录的NIH373细胞(成纤维细胞)及K-ras转化Capan-2胰腺癌细胞及几种人结肠癌细胞株在体外的增殖
Ⅰ期临床实验示：口服的生物可利用度好，且剂量与最大血浆浓度(CMAX)间存在线形关系。
剂量限制性毒性：
1.可逆性骨髓抑制作用
2.神经病变，疲乏，血清肌酐水平升高，主发生于剂量达1200mg Bid时，中枢神经毒性表现为，运动失调，意识紊乱及结构障碍
非剂量限制性毒性：
1.可逆性恶心
2.肾功能衰竭
3.多饮
4.麻木及骨髓抑制作用
每周取骨髓标本检查示：R115777以剂量依赖方式，在骨髓内积聚，600mg Bid PO开始用药方式，骨髓内浓度积聚最大，在这个用药期间，可维持水平(但300mg Bid时即可抑制FT的活性)一疗程为21天
34例可评估的患者(年龄18岁以上，用现有治疗方式均不能治愈者，(包括耐药的急淋及急粒病例及2例以前诱导化疗后初发者)及年龄在60岁以上有高危特征的复发病例，从MDS→AML或继发性急粒，慢粒急变)，对Zubrod performance status 0-2，胆红素正常，肝酶正常或略低，血清肌酐为正常值的1.5倍或 以下，左心室喷射率45%以上，与前一次化疗相隔3周以上，细胞因子已停用一周，化疗毒性已恢复者
除外标准：外周血幼稚细胞在50,000/ml以上或有DIC，活动性CNS白血病，以前已作Allo-BMT或25%以上骨髓已作过放疗者，或有精神及内科疾病，Imidazole过敏者，妊辰、哺乳期妇女，结果：10/34例临床有效(29%)包括2例"CR"，5例"PR"。35例作基因检测，未见任何N-ras突变
结果首次提示：信号转导抑制(FTI)具有主要的抗白血病活性。
其它尚在研究的有：
1)SU55416 为新的酪氨酸激酶抑制剂，且可阻滞血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)及干细胞因子受体C-kit(SCF)，主用于治疗难治性复发性AML，单药治疗12周可达"CR"
2)Ph1(+)AML，ALL：ST1571--酪氨酸激酶抑制剂，400mg/m2/天，口服，98%病例有效。(Glevec)28天，可分为一天二次，口服(用药2周后即可见效)
免疫疗法
1.未结合型单克隆抗体(CD33，CD45，CD66)
CD33：90%以急性粒细胞表达CD33抗原，而正常造血干细胞及非造血组织(-)但作用短暂
CD45：表达于许多造血细胞，但成熟红细胞，血小板及非造血细胞无。
CD66：此抗原仅存在于成熟的造血细胞上，但白血病细胞无，通过同位素88R2-Anti-CD66，通过无辜旁路机制起作用
2.Mcab与药物或免疫毒素相组合
Mylotarg(美国立达实验室生产)：抗CD33IgG4抗体与刺孢霉素集合，Ⅰ期临床40例难治性或复发性AML，剂量0.25-9mg/m2/次，每14天二次，最高剂量为9mg/m2/次，可使90%白血病细胞饱和)，20%病例(8/40例)骨髓中完全清除瘤细胞，其中3例恢复正常造血(副反应：发热，寒战，暂时性转氨酶上升及骨髓抑制，发热寒战8小时后消失。
3.疫苗：最近发现：AML细胞高表达，2种非突变的蛋白
(1)PR3：为一中性的丝氨酸蛋白水解酶，主表达于粒系分化的早幼粒细胞阶段，急粒及慢粒病人的白血病祖细胞，而正常骨髓中的祖细胞表达级少。
(2)PR1：为PR3的肽类衍生物，在作同种异基因干细胞移植或干扰素治疗后达缓解的"慢粒"患者外周血中，能分离出一种对此PR1，具有特异性的CD8(+)的细胞毒性T淋巴细胞，据此目前正在做Ⅰ期临床试验以评价血PR1肽制成疫苗的疗效。
(3)WT1是一种锌指转录因子，在许多人白血病细胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表达，目前已能生产出一种能识别WT1肽，并溶解白血病性CD34(+)细胞，并抑制白血病髓系集落生长的T细胞(它对正常CD34(+)细胞及正常髓系集落无作用)，已在某些白血病病例血清中测出对WT1的抗体，因而可用WT1抗原作为，过继性T细胞或疫苗
(4)开发一全细胞性疫苗，即将白血病病人的外周血单核细胞与细胞因子，共同培养(包括：GM-CSF及IL-4)以使白血病诱导成具有树状突细胞之特点，从而具有免疫源性，而作为肿瘤疫苗。
附件资料：
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