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编号:30795
心力衰竭治疗进展.ppt
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    心力衰竭治疗进展

    心力衰竭定义

    * 心脏在足够静脉回流条件下，心搏量不能满足机体代谢需要，或有赖于充盈压升高的病理状态

    * 心力衰竭为一综合征，不同于心肌衰竭或循环衰竭

    心力衰竭患病率及病死率

    * 患病率

    有症状心衰：1.3%-1.5%

    LVEF<35%：3%或以上

    >65岁：4%-6%

    * 病死率

    2年：30%以上(男 37%女 33%)

    6年：70% (男 82%女 67%)

    NYHA IV级：1年 80%

    * 病因：冠心病(占2/3)，风湿性瓣膜病，扩张型心肌病，高血压

    心衰时神经激素激活

    心脏损害

    神经激素激活

    RAAS交感神经

    疾病进展

    心室重塑

    心肌细胞肥大

    心肌细胞凋亡

    心肌间质胶原增生

    心衰症状：气短乏力液体潴留

    NYHA 心功能分级

    I级无心衰症状

    II级 气短、乏力，轻度活动受限

    III级轻微活动出现症状，日常活动受限

    IV级休息时出现症状

    心衰时神经内分泌调节变化

    * 儿茶酚胺 去甲肾上腺素

    * RAAS 血管紧张素II

    醛固酮

    缓激肽

    前列腺素-NO

    * 抗利尿激素抗利尿激素

    (血管加压素)

    * 心房利钠肽 心房利钠肽

    脑钠肽脑钠肽

    心衰治疗目的

    * 改善血流动力学，改善症状

    * 提高生活质量及运动耐力

    * 减少反复住院

    * 提高生存率

    对心衰的认识过程

    * 40-60年代 心肾模式洋地黄利尿剂

    * 70-80年代血流动力学模式血管扩张剂

    正性肌力药

    * 90年代 神经内分泌紊乱 ACEI

    ?受体阻滞剂

    AA

    ARB

    洋地黄

    * 洋地黄是传统的正性肌力药，还有神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对交感神经的抑制作用，降低SNS和RAS的活性，增加迷走神经张力

    * 正性肌力作用特点：作用弱，不耐药，唯一能保持EF持续增加的药物，可减轻症状，提高运动耐量

    * 是否降低死亡率？

    DIG试验(The Digitalis Investigation Group Study)

    * 评价地高辛对窦性心律的心衰患者死亡率的影响

    * 6800例心衰患者，LVEF≤0.45

    988例心衰患者，LVEF<0.45

    * 随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验

    * 随访平均37月(最长5年)

    * 结果：

    地高辛不降低心衰患者死亡率

    地高辛降低心衰患者住院率及因心衰恶化的住院率

    药物干预左室重塑及心衰进展

    降低死亡率

    * ACE抑制剂

    * ?受体阻滞剂

    * 醛固酮拮抗剂

    * 其他

    醛固酮拮抗剂

    螺旋内脂

    * 醛固酮致水钠潴留，排钾

    * 醛固酮引起心脏及外周血管结构及功能改变

    * 长期ACEI治疗发生脱逸现象

    * RALES试验(Randomized Aldactone Evaluation Study)

    1663例缺血性和非缺血性心肌病，NYHA IV级，随机安慰剂及螺旋内脂 25mg/d(常规治疗基础上)

    随诊24月

    螺旋内脂组降低死亡率 27%，因心衰的住院率降低 36%，任何原因死亡和住院危险降低 22%

    (P均<0.0002)

    ACEI治疗心衰机制

    * 抑制RAAS(循环及组织内)

    血流动力学效应

    抑制心室重塑

    * 作用于缓激肽酶II，抑制缓激肽降解，提高缓激肽水平(前列腺素生成↑，抗增生)

    ACEI临床试验

    * CONSENSUS II 试验(Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study)(1992)

    6090例 AMI发病24h内给Enalapril，与安慰剂比较不降低6个月死亡率，低血压发生增多

    * SOLVD试验(Study of Left Ventricular Dysfunction))

    (1991)

    2569例慢性CHF，EF≤35%, 与安慰剂相比，enalapril显著降低慢性心衰伴EF低的病人死亡率(下降16%)和死亡或心衰住院降低26%(P<0.0001)

    ACEI临床试验

    * SAVE试验(Survival and Ventricular Enlargement )

    (1992)

    2231例AMI后3-16天，EF≤40%(溶栓及常规治疗基础上+captopril), 随诊42月，与安慰剂相比，captopril降低死亡危险性19%(P=0.019), 提高对地高辛和利尿剂的反应性

    * AIRE试验(The Acute Infarction Ramipril efficacy)

    (1993)

    1968例 AMI后心衰，AMI后3-10天ramipril 或安慰剂治疗

    随诊15月，与安慰剂比较，ramipril降低死亡危险27%(P=0.002)

    ACEI临床试验

    * V-HeFT II (Vasodilator Heart failure Trial II) (1991)

    比较enalapril和肼苯达嗪-二硝对慢性CHF的效果

    804例慢性CHF(M),心胸比例≥0.55, LVEDd>2.7cm/m2,EF<45%, 运动耐力降低-- 平均随诊2.5年，与肼苯达嗪-二硝比较， enalapril显著降低2年死亡率(18%vs 25%, P=0.016)--NYHA I级及II级：1、2、3、4年猝死危险性下降33.6%、28.2%、14.0%、10.3%

    ACEI临床试验

    30多项7000多例，安慰剂，对照临床试验评价ACEI对心衰的作用

    * 死亡率下降16%-28%

    * 显著改善AMI后心功能不全的预后

    * 缓解症状，提高运动耐力，减少心衰住院

    * 改善左室功能，EF升高

    * 减少利尿剂用量

    * 防止及延缓心衰发生

    ACEI用法

    * 用于所有左室收缩功能不全的患者

    LVEF<40%, NYHA心功能 I、II、III、IV级均应服用

    * 早用，终生用

    * 小剂量开始，逐渐加量至最大耐受剂量

    如enalapril 10mg/d

    captopril 150mg/d

    ramipril 10mg/d

    * 禁忌 ： (1)Cr>3mg/dl (2)血钾高(3)双肾动脉狭窄(4)有过ACEI引起的致命性不良反应，如血管性水肿，声带水肿，肾功能不全

    ATLAS试验(Assessment of treatment with Lisinopril and Survival)(1999)

    * 评价大剂量和小剂量ACEI治疗CHF在降低死亡和住院危险方面的效果及安全性

    * 3164例NYHA II-IV级，LVEF≤30%

    * 随诊39-58月(中期45.7月)，在降低死亡和住院危险性的联合终点方面，大剂量(lisinopril 32.5-35mg/d)比小剂量(2.5-5mg/d)好，联合终点降低12%(P=0.002)

    任何原因住院降低 13%(P=0.021)

    心血管原因住院降低16%(P=0.05)

    因心衰住院降低24%(P=0.002)

    * 耐受性两组相同

    血管紧张素受体阻滞剂(ARB)

    与ACEI比较

    * 阻滞AgII更直接、完全(阻滞ACE和非ACE途径产生的AgII与AT1受体结合)

    * 用ARB后，血清AgII水平上升，和AT2受体结合加强，可能发挥有利作用

    * 对缓激肽代谢无影响，不增加血液中的缓激肽水平

    ARB临床试验

    ELITE II(Evaluation of Losartan in The Elderly)

    (2000)

    3152例 >60岁 NYHA II-IV级，EF≤40%

    随诊1.5年

    *losartan 与captopril比较，死亡和住院方面无差异

    *losartan 咳嗽显著少于captopril

    ARB临床试验

    RESOLVD(Randomized Evaluation of Atrategies for Left Ventricular Dysfunction)(1999)

    * 评价candesartan, enalapril，两者合用对CHF的疗效

    * 768例 NYHA II-IV级，EF<40%, 6m步行<500m

    * 随诊43w

    * Candesartan和enalapril治疗心衰都有效、安全、耐受

    二者合用可减轻左室扩张，较单一用药组明显

    死亡和心衰住院三组无差异

    ARB临床试验

    Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial) (2000)

    * 5010例 NYHA II-V级，EF<40%

    * 在强心、利尿、ACEI和 ?受体阻滞剂治疗基础上比较

    valsartan(40mg Bid增至160mg Bid) 和安慰剂的疗效

    * 应用ACEI 93%，应用?受体阻滞剂 36%

    * 平均随诊 >2年

    * Valsartan：联合终点危险下降13.3%,住院下降27.5%

    * 已用ACEI和 ?受体阻滞剂者，联合终点危险未下降

    * 单独用valsartan：联合终点下降44.5%

    Val-HeFT结论

    * 缬沙坦能显著减少患者病死和病残率危险的联合终点达13.3%

    * 明显减少心力衰竭住院率达 27.5%

    * 明显提高NYHA心功能分级, 射血分数以及症状、体征

    * 明显提高生活质量

    * 亚组分析显示缬沙坦对未服用ACEI或 ?-受体阻滞剂的患者得益更明显。

    ARB在心衰治疗中的作用

    * 代文是唯一有效治疗心衰的ARB；

    * ACEI和ARB均阻断RAS系统，联合应用增加疗效；

    * 用于不能耐受ACEI及治疗效果不满意的病人；

    * 不发生咳嗽；

    人体心脏肾上腺素能受体介导的生物反应

    生物反应肾上腺素能受体介导

    * 心肌细胞生长 ?1 ?2 ?1

    * 正性变力反应 ?1 ?2 ?1(轻微)

    * 正性变时反应 ?1 ?2

    * 心肌细胞毒性 ?1 ?2(？< ?1)

    * 细胞凋亡?1

    长期交感神经系统激活

    NE水平升高

    ??受体兴奋

    心肌细胞 心肌需氧心肌肥厚心律失常 RAS激活

    凋亡坏死增加心肌缺血

    心肌受损心衰恶化

    ?受体阻滞剂治疗CHF

    ?受体阻滞剂

    降低心降低血浆儿 降低肾素血抗氧化损伤

    肌需氧茶酚胺水平 管紧张素II扩张血管

    改善心功能

    延缓心衰进程

    ?受体阻滞剂

    * 第一代 负性肌力，外周阻力增加

    非选择性普萘洛尔CO降低

    阻滞?1?220%以上不能耐受

    * 第二代 CO和血管灌注减少程度

    选择性 美托洛尔 较第一代小

    阻滞?1比索洛尔 小剂量79-100%耐受

    * 第三代

    阻滞?1?2 ?1 卡维地洛 *降低后负荷，抵消负性肌力

    (?受体阻滞-布新洛尔血流动力学效应：CO↑......（后略) ......