外用皮质类固醇激素研究进展.ppt
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参见附件(332kb)。
外用皮质类固醇激素研究进展
川北附属医院
眭 维 耻
? 前言
? 1.外用皮质类固醇的研究历史
? 2.外用皮质类固醇的药理学研究
? 3.外用皮质类固醇的临床应用研究
前言
皮肤科医师使用皮质类固醇激素(corticosteroid CS)已有半个多世纪了，外用CS可减少口服引起的系统不良反应。随着越来越多的外用CS制剂上市，合理使用的问题也越来越广泛地受到关注。
1.外用皮质类固醇的研究历史
。可的松( Cortisone ) 1946年合成， Goldman曾用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。。氢化可的松(Hydrocortisone ) 1950年合成，Sulzberger等用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病42例收到良效。此后有很多报导肯定其疗效。。皮质类固醇(糖皮质类激素)的问世是皮肤科临床治疗的一次革命。
1.外用皮质类固醇的研究历史
? 自从氢化可的松问世之后，40余年不断开发新的强效外用皮质类固醇激素.
? 1960年Vickers和Tighe发现丙酮缩去炎松，这是第一个有局部活性的卤族化合物，治疗银屑病有特殊的抗炎性.同时氟氢缩松(氟氢可的松)和氟甲孕松(氟甲孕龙)亦问世.这些被称为第二代皮质类固醇激素，比氢化可的松的活性强4~6倍
? 随后，17-戊酸倍他米松和肤氢松问世，被称为第三代，也是含氟的皮质类固醇激素.
1.外用皮质类固醇的研究历史
? 60 年代后期.出现了17-丁酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松，这些酯类具有与第二代含氟激素相同的中等效力，但比卤化物和局部副作用小的多.Polano把这些不含氟的中等效力的皮质类固醇激素归为第四代.
? 70年代末和80年代初，更强效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介绍，归为第五代.这些强效的化合物在迅速控制疾病上有很大价值，但副作用也很明显
.80年代末90年代初，budesunide问世，它是不含氟的强效激素，在强的松龙的结构上带有C16和C17丁酸副链.其局部活性介于17丙酸氯倍米松和17.21丙酸倍他米松之间；对丘脑-垂体-肾上腺轴的作用类似17-丁酸氢化可的松，被称为第六代
2.外用皮质类固醇的药理学研究
2.3.皮质类固醇激素作用机制
? 2.3.1.基因调节学说
? 2.3.2.非基因途径
? 特异的S受体存在于正常表皮和真皮成纤维细胞中
? 在靶细胞内：1.与受体结合 2.激发或抑制mRNA 3.调节蛋白质合成水平
? S的抗增生的作用与受体的亲和力密切相关
? S与受体的可逆性结合可解释其效力变化
.
2.3.1.基因调节学说
? 已有数种重要蛋白质的生物合成被认为是皮质类固醇激素调节的，这些蛋白质包括：脂皮质素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素-1白介素-2
? 脂皮质素(lipocortin)是一个蛋白质家族。皮质类固激素诱导脂皮质素产生.脂皮素抑制磷脂酶A2，从而抑制花生四烯酸释放，使前列腺素和白细胞三烯的产生减少.即通过抑制磷脂酶A2来降低炎症反应。
2.3.1.基因调节学说
? 白介素-1是一个多肽族，它调节炎症反应的变化.它存在于表皮，当紫外线照射时可释放。
有证据表明白介素-1在表皮合成。在试管内，当人的角质形成细胞暴露于氢化可的松时.白介素-1释放的减少是由于氢化可的松减少白介素-1基因转录所致.因此，皮质类固醇激素阻断白介素-1生物合成的能力是激素抗炎，抗增生作用的原因之一.
? 有报道糖皮质类固醇影响B,T淋巴细胞及单核/巨噬细胞的免疫功能，其机制尚末完全明了。 早期的报道认为其主要作用是影响抗原的呈递而不是抗体的产生
? 糖皮质类固醇抑制数型T淋巴细胞的活性，包括白介素-2的产生和致有丝分裂原诱导的T细胞增殖。这些作用可被白细胞三烯B4逆转。这些发现表明皮质类固醇对T淋巴细胞的抑制可能是通过对磷脂酶A2的抑制路径实现的.
2.3.2.非基因途径
新近研究提示：糖皮质激素的某些作用可以由膜结合受体(membrane-binding receptor)介导，因而可出现快速反应，称为非基因效应 nongenomic effects)。
有人已证实大鼠肝细胞质膜上有糖皮质激素特异结合部位存在。
2.4.外用皮质类固醇药物的研究趋势
寻找局部作用与全身作用分离，即局部抗炎活性强，全身性副作用低，且对皮肤有一定穿透力的药物。
2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系(构效关系)
1、羰基组还原：
可的松(C11酮基)：无效
氢化可的松(C11羟基)：有效。
2、插入双键
氢化可的松(C1、C2间单键)：有效。
泼尼松龙(C1、C2间双键)：抗炎效价增加4?5倍。
3、酯化
氢化可的松
氢化可的松丁酸酯 (C17?加丁酸 )：嗜脂性增
强，渗透性增高，抗炎效价增强10倍。
4、卤化作用
氢化可的松：(1)
醋酸氢化考的松(C9?加F)：受体亲合力增加，抗
炎效价增加10倍
2.5.构效关系
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法
? 皮质类固醇在各种基质中可有不同的活性。因此，分级可单纯考虑其化学性质，也可浓度、基质综合分级。
? Stoughton(1978)分6级
? Sneddon(1976)&Medical(1977)分4级
? Laurena&Bonner(1980)英国国家药典(1982)分5级
? Arndt(1995)分7级
? 日本森俊二(1998)分5级
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(按血管收缩试验The United Kingdom MIMS)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(1)最强
丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)
双醋二氟松(diflorasone diacetate)
(2)非常强
肤轻松(fluocinonide)
二丙酸倍他米松 (betamethasonedipropionate ......
外用皮质类固醇激素研究进展
川北附属医院
眭 维 耻
? 前言
? 1.外用皮质类固醇的研究历史
? 2.外用皮质类固醇的药理学研究
? 3.外用皮质类固醇的临床应用研究
前言
皮肤科医师使用皮质类固醇激素(corticosteroid CS)已有半个多世纪了，外用CS可减少口服引起的系统不良反应。随着越来越多的外用CS制剂上市，合理使用的问题也越来越广泛地受到关注。
1.外用皮质类固醇的研究历史
。可的松( Cortisone ) 1946年合成， Goldman曾用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。。氢化可的松(Hydrocortisone ) 1950年合成，Sulzberger等用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病42例收到良效。此后有很多报导肯定其疗效。。皮质类固醇(糖皮质类激素)的问世是皮肤科临床治疗的一次革命。
1.外用皮质类固醇的研究历史
? 自从氢化可的松问世之后，40余年不断开发新的强效外用皮质类固醇激素.
? 1960年Vickers和Tighe发现丙酮缩去炎松，这是第一个有局部活性的卤族化合物，治疗银屑病有特殊的抗炎性.同时氟氢缩松(氟氢可的松)和氟甲孕松(氟甲孕龙)亦问世.这些被称为第二代皮质类固醇激素，比氢化可的松的活性强4~6倍
? 随后，17-戊酸倍他米松和肤氢松问世，被称为第三代，也是含氟的皮质类固醇激素.
1.外用皮质类固醇的研究历史
? 60 年代后期.出现了17-丁酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松，这些酯类具有与第二代含氟激素相同的中等效力，但比卤化物和局部副作用小的多.Polano把这些不含氟的中等效力的皮质类固醇激素归为第四代.
? 70年代末和80年代初，更强效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介绍，归为第五代.这些强效的化合物在迅速控制疾病上有很大价值，但副作用也很明显
.80年代末90年代初，budesunide问世，它是不含氟的强效激素，在强的松龙的结构上带有C16和C17丁酸副链.其局部活性介于17丙酸氯倍米松和17.21丙酸倍他米松之间；对丘脑-垂体-肾上腺轴的作用类似17-丁酸氢化可的松，被称为第六代
2.外用皮质类固醇的药理学研究
2.3.皮质类固醇激素作用机制
? 2.3.1.基因调节学说
? 2.3.2.非基因途径
? 特异的S受体存在于正常表皮和真皮成纤维细胞中
? 在靶细胞内：1.与受体结合 2.激发或抑制mRNA 3.调节蛋白质合成水平
? S的抗增生的作用与受体的亲和力密切相关
? S与受体的可逆性结合可解释其效力变化
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2.3.1.基因调节学说
? 已有数种重要蛋白质的生物合成被认为是皮质类固醇激素调节的，这些蛋白质包括：脂皮质素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素-1白介素-2
? 脂皮质素(lipocortin)是一个蛋白质家族。皮质类固激素诱导脂皮质素产生.脂皮素抑制磷脂酶A2，从而抑制花生四烯酸释放，使前列腺素和白细胞三烯的产生减少.即通过抑制磷脂酶A2来降低炎症反应。
2.3.1.基因调节学说
? 白介素-1是一个多肽族，它调节炎症反应的变化.它存在于表皮，当紫外线照射时可释放。
有证据表明白介素-1在表皮合成。在试管内，当人的角质形成细胞暴露于氢化可的松时.白介素-1释放的减少是由于氢化可的松减少白介素-1基因转录所致.因此，皮质类固醇激素阻断白介素-1生物合成的能力是激素抗炎，抗增生作用的原因之一.
? 有报道糖皮质类固醇影响B,T淋巴细胞及单核/巨噬细胞的免疫功能，其机制尚末完全明了。 早期的报道认为其主要作用是影响抗原的呈递而不是抗体的产生
? 糖皮质类固醇抑制数型T淋巴细胞的活性，包括白介素-2的产生和致有丝分裂原诱导的T细胞增殖。这些作用可被白细胞三烯B4逆转。这些发现表明皮质类固醇对T淋巴细胞的抑制可能是通过对磷脂酶A2的抑制路径实现的.
2.3.2.非基因途径
新近研究提示：糖皮质激素的某些作用可以由膜结合受体(membrane-binding receptor)介导，因而可出现快速反应，称为非基因效应 nongenomic effects)。
有人已证实大鼠肝细胞质膜上有糖皮质激素特异结合部位存在。
2.4.外用皮质类固醇药物的研究趋势
寻找局部作用与全身作用分离，即局部抗炎活性强，全身性副作用低，且对皮肤有一定穿透力的药物。
2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系(构效关系)
1、羰基组还原：
可的松(C11酮基)：无效
氢化可的松(C11羟基)：有效。
2、插入双键
氢化可的松(C1、C2间单键)：有效。
泼尼松龙(C1、C2间双键)：抗炎效价增加4?5倍。
3、酯化
氢化可的松
氢化可的松丁酸酯 (C17?加丁酸 )：嗜脂性增
强，渗透性增高，抗炎效价增强10倍。
4、卤化作用
氢化可的松：(1)
醋酸氢化考的松(C9?加F)：受体亲合力增加，抗
炎效价增加10倍
2.5.构效关系
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法
? 皮质类固醇在各种基质中可有不同的活性。因此，分级可单纯考虑其化学性质，也可浓度、基质综合分级。
? Stoughton(1978)分6级
? Sneddon(1976)&Medical(1977)分4级
? Laurena&Bonner(1980)英国国家药典(1982)分5级
? Arndt(1995)分7级
? 日本森俊二(1998)分5级
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(按血管收缩试验The United Kingdom MIMS)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(1)最强
丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)
双醋二氟松(diflorasone diacetate)
(2)非常强
肤轻松(fluocinonide)
二丙酸倍他米松 (betamethasonedipropionate ......
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