外用皮质类固醇激素研究进展.ppt
http://www.100md.com
参见附件(332KB)。
外用皮质类固醇激素研究进展
川北附属医院
眭 维 耻
? 前言
? 1.外用皮质类固醇的研究历史
? 2.外用皮质类固醇的药理学研究
? 3.外用皮质类固醇的临床应用研究
前言
皮肤科医师使用皮质类固醇激素(corticosteroid CS)已有半个多世纪了，外用CS可减少口服引起的系统不良反应。随着越来越多的外用CS制剂上市，合理使用的问题也越来越广泛地受到关注。
1.外用皮质类固醇的研究历史
。可的松( Cortisone ) 1946年合成， Goldman曾用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。。氢化可的松(Hydrocortisone ) 1950年合成，Sulzberger等用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病42例收到良效。此后有很多报导肯定其疗效。。皮质类固醇(糖皮质类激素)的问世是皮肤科临床治疗的一次革命。
1.外用皮质类固醇的研究历史
? 自从氢化可的松问世之后，40余年不断开发新的强效外用皮质类固醇激素.
? 1960年Vickers和Tighe发现丙酮缩去炎松，这是第一个有局部活性的卤族化合物，治疗银屑病有特殊的抗炎性.同时氟氢缩松(氟氢可的松)和氟甲孕松(氟甲孕龙)亦问世.这些被称为第二代皮质类固醇激素，比氢化可的松的活性强4~6倍
? 随后，17-戊酸倍他米松和肤氢松问世，被称为第三代，也是含氟的皮质类固醇激素.
1.外用皮质类固醇的研究历史
? 60 年代后期.出现了17-丁酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松，这些酯类具有与第二代含氟激素相同的中等效力，但比卤化物和局部副作用小的多.Polano把这些不含氟的中等效力的皮质类固醇激素归为第四代.
? 70年代末和80年代初，更强效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介绍，归为第五代.这些强效的化合物在迅速控制疾病上有很大价值，但副作用也很明显
.80年代末90年代初，budesunide问世，它是不含氟的强效激素，在强的松龙的结构上带有C16和C17丁酸副链.其局部活性介于17丙酸氯倍米松和17.21丙酸倍他米松之间；对丘脑-垂体-肾上腺轴的作用类似17-丁酸氢化可的松，被称为第六代
2.外用皮质类固醇的药理学研究
2.3.皮质类固醇激素作用机制
? 2.3.1.基因调节学说
? 2.3.2.非基因途径
? 特异的S受体存在于正常表皮和真皮成纤维细胞中
? 在靶细胞内：1.与受体结合 2.激发或抑制mRNA 3.调节蛋白质合成水平
? S的抗增生的作用与受体的亲和力密切相关
? S与受体的可逆性结合可解释其效力变化
.
2.3.1.基因调节学说
? 已有数种重要蛋白质的生物合成被认为是皮质类固醇激素调节的，这些蛋白质包括：脂皮质素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素-1白介素-2
? 脂皮质素(lipocortin)是一个蛋白质家族。皮质类固激素诱导脂皮质素产生.脂皮素抑制磷脂酶A2，从而抑制花生四烯酸释放，使前列腺素和白细胞三烯的产生减少.即通过抑制磷脂酶A2来降低炎症反应。
2.3.1.基因调节学说
? 白介素-1是一个多肽族，它调节炎症反应的变化.它存在于表皮，当紫外线照射时可释放。
有证据表明白介素-1在表皮合成。在试管内，当人的角质形成细胞暴露于氢化可的松时.白介素-1释放的减少是由于氢化可的松减少白介素-1基因转录所致.因此，皮质类固醇激素阻断白介素-1生物合成的能力是激素抗炎，抗增生作用的原因之一.
? 有报道糖皮质类固醇影响B,T淋巴细胞及单核/巨噬细胞的免疫功能，其机制尚末完全明了。 早期的报道认为其主要作用是影响抗原的呈递而不是抗体的产生
? 糖皮质类固醇抑制数型T淋巴细胞的活性，包括白介素-2的产生和致有丝分裂原诱导的T细胞增殖。这些作用可被白细胞三烯B4逆转。这些发现表明皮质类固醇对T淋巴细胞的抑制可能是通过对磷脂酶A2的抑制路径实现的.
2.3.2.非基因途径
新近研究提示：糖皮质激素的某些作用可以由膜结合受体(membrane-binding receptor)介导，因而可出现快速反应，称为非基因效应 nongenomic effects)。
有人已证实大鼠肝细胞质膜上有糖皮质激素特异结合部位存在。
2.4.外用皮质类固醇药物的研究趋势
寻找局部作用与全身作用分离，即局部抗炎活性强，全身性副作用低，且对皮肤有一定穿透力的药物。
2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系(构效关系)
1、羰基组还原：
可的松(C11酮基)：无效
氢化可的松(C11羟基)：有效。
2、插入双键
氢化可的松(C1、C2间单键)：有效。
泼尼松龙(C1、C2间双键)：抗炎效价增加4?5倍。
3、酯化
氢化可的松
氢化可的松丁酸酯 (C17?加丁酸 )：嗜脂性增
强，渗透性增高，抗炎效价增强10倍。
4、卤化作用
氢化可的松：(1)
醋酸氢化考的松(C9?加F)：受体亲合力增加，抗
炎效价增加10倍
2.5.构效关系
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法
? 皮质类固醇在各种基质中可有不同的活性。因此，分级可单纯考虑其化学性质，也可浓度、基质综合分级。
? Stoughton(1978)分6级
? Sneddon(1976)&Medical(1977)分4级
? Laurena&Bonner(1980)英国国家药典(1982)分5级
? Arndt(1995)分7级
? 日本森俊二(1998)分5级
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(按血管收缩试验The United Kingdom MIMS)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(1)最强
丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)
双醋二氟松(diflorasone diacetate)
(2)非常强
肤轻松(fluocinonide)
二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate
戊酸二氟倍他米松(diflucortolone valerate)
醋酸环戊酮缩去炎松(amcinonide)
氯氟舒松(halcinonide)
丁丙酸氢化可的松 (hydrocortisone butyrate
propionate)
醋酸丁酸二氟强的松龙(difluprednade)
丙酸地塞米松(betamethasone propionate)
丙酮缩强龙 (fudesonide)
糠酸莫米松(mometasone furoare)
丁丙酸倍他米松(beramethasone butyrate
propionate)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(3)强
戊酸倍他米松(betamethasone valerate)
氟去炎舒松(仙乃乐)(fluocinoloneacetonide)
丙酸倍氯米松(beclomethasonepropionate)
丙酮缩氟氢强龙(fludroxycortide)
戊酸醋酸强的松龙(prednisonlone valerate acetae)
戊酸地塞米松(dexamethasone valerate)
丙酸去羟强的松龙(deprodone proponate)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(4)中度
丙酮缩去炎松(triamcinolone acetonide)
新戊酸氟去塞米松(flumethasone pivalate
丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)
丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)
丙酸别氯地米松(alciomethasone propioate)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(5) 弱
强的松龙(prednisolone)
醋酸甲基强的松龙(methyprednisolone acetate)
醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)
地塞米松(dexamethasone)
3.外用皮质类固醇临床应用研究
3.1.1. 不同部位对皮质类固醇的吸收
3.1. 3.不同年龄对皮质类固醇的选择不同
儿童
? 选择副作用小的激素
? 选不含氟的激素
? 宜短程、小面积使用
3.1.4.. 不同疾病对皮质类固醇的选择不同
? 湿疹 选用弱、中效.皮损肥厚可用强效
? 接触性皮炎 选用中效激素制剂
? 神经性皮炎 选用强效、超强效激素制剂
? 脂溢性皮炎 选用弱、中效激素
? 银屑病 视病情而选用中、强、超强效激
素，但涂用面积不宜过大，用药
3.1.5.选择外用皮质类固醇的最佳浓度
外用皮质类固醇激素应选择恰当的浓度，以达到最佳效果，最小副作用.
ponec发现丁酸氢化可的松增加浓度，不引起渗透性的增加.Ponec在试验中发现当药层厚度超过0.03毫米，就不能增加皮质类固醇激素的穿透.Polano发现氢化可的松乳膏应用1.5-9mg/cm2(相当于全身应用45-275克)之间通过表皮基底膜渗透性没有对应关系.Schalla等人也认为涂擦厚层软膏或乳剂并不比薄层疗效更好.
3.3.外用皮质类固醇激素的副作用
3.2. 1.系统副作用
引起系统副作用的第一个局部皮质类固醇激素为醋酸氟皮质醇，由于这个原因而没有广泛推广。
Scoggins等注意到大剂量应用丙酮缩去炎松，肤轻松，氟轻缩松可产生系统的副作用，特别是在封包用药时。
Feiwell等认为在儿童非封包疗法亦可产生对垂体-肾上腺轴的影响.
Carruthers等观察到非封包的丙酸氯倍他索在一些志愿者和病人每周用量90-100g可产生系统副作用.外用皮质类固醇引起的系统副作用包括：高血压，糖尿病,下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)抑制，小儿生长抑制和Cushing综合征.
系统副作用的检测
因皮质类固醇激素水平的检测较方便，尿中17-羟或17-酮监测已不再作为HPA轴抑制的诊断指标.
现多采用每14天检测晨9点血清皮质醇水平，如果是6ug/100ml或更多，治疗可继续.如果水平低于这个数字需行ACTH刺激试验.用人工合成的ACTHa1-24ACTH刺激皮质醇的生成.如果这个试验正常，继续治疗是安全的.如异常，必须停止治疗.被抑制的病人听用局部治疗后需要暂时给予口服皮质类固醇激素代替，缓慢减量.
在儿童长期大量外用皮质类固醇激素可引起生长激素的减损，必须每三个月检查生长情况，如在正常水平下，需停药.除非严重抑制造成松果体封闭，停药后均可恢复.
3.2. 2.局部副作用
(1)萎缩纹.
(2)萎缩：皮肤变薄，皮下血管明显可见.超强效皮质类固醇激素封包4周后引起可逆性萎缩，如继续用药1年后，变成不可逆性.
(3)损伤和皮肤机械性变脆：病人可因微小损伤而出现淤斑，腐烂，破溃，和撕裂.这些特征通常与皮肤萎缩变薄同时存在.
(4)面部酒渣样改变及口周皮炎：1964年Snedden首先注意到含氟的激素可引起面部酒渣改变及激素依赖性.这种恶性循环可因停用皮质类固醇激素同时口服四环素治疗1-2周而阻止.
(5)变异性湿疹样皮炎.
(6)青光眼：强效皮质类固醇激素在眼周应用可进入眼球诱发青光眼.
(7)感染和感染扩散：lve报告在真菌感染的病人
病人如错误应用皮质类固醇后可出现特征性临床表现
3.4.快速耐受......（后略) ......
外用皮质类固醇激素研究进展
川北附属医院
眭 维 耻
? 前言
? 1.外用皮质类固醇的研究历史
? 2.外用皮质类固醇的药理学研究
? 3.外用皮质类固醇的临床应用研究
前言
皮肤科医师使用皮质类固醇激素(corticosteroid CS)已有半个多世纪了，外用CS可减少口服引起的系统不良反应。随着越来越多的外用CS制剂上市，合理使用的问题也越来越广泛地受到关注。
1.外用皮质类固醇的研究历史
。可的松( Cortisone ) 1946年合成， Goldman曾用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。。氢化可的松(Hydrocortisone ) 1950年合成，Sulzberger等用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病42例收到良效。此后有很多报导肯定其疗效。。皮质类固醇(糖皮质类激素)的问世是皮肤科临床治疗的一次革命。
1.外用皮质类固醇的研究历史
? 自从氢化可的松问世之后，40余年不断开发新的强效外用皮质类固醇激素.
? 1960年Vickers和Tighe发现丙酮缩去炎松，这是第一个有局部活性的卤族化合物，治疗银屑病有特殊的抗炎性.同时氟氢缩松(氟氢可的松)和氟甲孕松(氟甲孕龙)亦问世.这些被称为第二代皮质类固醇激素，比氢化可的松的活性强4~6倍
? 随后，17-戊酸倍他米松和肤氢松问世，被称为第三代，也是含氟的皮质类固醇激素.
1.外用皮质类固醇的研究历史
? 60 年代后期.出现了17-丁酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松，这些酯类具有与第二代含氟激素相同的中等效力，但比卤化物和局部副作用小的多.Polano把这些不含氟的中等效力的皮质类固醇激素归为第四代.
? 70年代末和80年代初，更强效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介绍，归为第五代.这些强效的化合物在迅速控制疾病上有很大价值，但副作用也很明显
.80年代末90年代初，budesunide问世，它是不含氟的强效激素，在强的松龙的结构上带有C16和C17丁酸副链.其局部活性介于17丙酸氯倍米松和17.21丙酸倍他米松之间；对丘脑-垂体-肾上腺轴的作用类似17-丁酸氢化可的松，被称为第六代
2.外用皮质类固醇的药理学研究
2.3.皮质类固醇激素作用机制
? 2.3.1.基因调节学说
? 2.3.2.非基因途径
? 特异的S受体存在于正常表皮和真皮成纤维细胞中
? 在靶细胞内：1.与受体结合 2.激发或抑制mRNA 3.调节蛋白质合成水平
? S的抗增生的作用与受体的亲和力密切相关
? S与受体的可逆性结合可解释其效力变化
.
2.3.1.基因调节学说
? 已有数种重要蛋白质的生物合成被认为是皮质类固醇激素调节的，这些蛋白质包括：脂皮质素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素-1白介素-2
? 脂皮质素(lipocortin)是一个蛋白质家族。皮质类固激素诱导脂皮质素产生.脂皮素抑制磷脂酶A2，从而抑制花生四烯酸释放，使前列腺素和白细胞三烯的产生减少.即通过抑制磷脂酶A2来降低炎症反应。
2.3.1.基因调节学说
? 白介素-1是一个多肽族，它调节炎症反应的变化.它存在于表皮，当紫外线照射时可释放。
有证据表明白介素-1在表皮合成。在试管内，当人的角质形成细胞暴露于氢化可的松时.白介素-1释放的减少是由于氢化可的松减少白介素-1基因转录所致.因此，皮质类固醇激素阻断白介素-1生物合成的能力是激素抗炎，抗增生作用的原因之一.
? 有报道糖皮质类固醇影响B,T淋巴细胞及单核/巨噬细胞的免疫功能，其机制尚末完全明了。 早期的报道认为其主要作用是影响抗原的呈递而不是抗体的产生
? 糖皮质类固醇抑制数型T淋巴细胞的活性，包括白介素-2的产生和致有丝分裂原诱导的T细胞增殖。这些作用可被白细胞三烯B4逆转。这些发现表明皮质类固醇对T淋巴细胞的抑制可能是通过对磷脂酶A2的抑制路径实现的.
2.3.2.非基因途径
新近研究提示：糖皮质激素的某些作用可以由膜结合受体(membrane-binding receptor)介导，因而可出现快速反应，称为非基因效应 nongenomic effects)。
有人已证实大鼠肝细胞质膜上有糖皮质激素特异结合部位存在。
2.4.外用皮质类固醇药物的研究趋势
寻找局部作用与全身作用分离，即局部抗炎活性强，全身性副作用低，且对皮肤有一定穿透力的药物。
2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系(构效关系)
1、羰基组还原：
可的松(C11酮基)：无效
氢化可的松(C11羟基)：有效。
2、插入双键
氢化可的松(C1、C2间单键)：有效。
泼尼松龙(C1、C2间双键)：抗炎效价增加4?5倍。
3、酯化
氢化可的松
氢化可的松丁酸酯 (C17?加丁酸 )：嗜脂性增
强，渗透性增高，抗炎效价增强10倍。
4、卤化作用
氢化可的松：(1)
醋酸氢化考的松(C9?加F)：受体亲合力增加，抗
炎效价增加10倍
2.5.构效关系
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法
? 皮质类固醇在各种基质中可有不同的活性。因此，分级可单纯考虑其化学性质，也可浓度、基质综合分级。
? Stoughton(1978)分6级
? Sneddon(1976)&Medical(1977)分4级
? Laurena&Bonner(1980)英国国家药典(1982)分5级
? Arndt(1995)分7级
? 日本森俊二(1998)分5级
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(按血管收缩试验The United Kingdom MIMS)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(1)最强
丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)
双醋二氟松(diflorasone diacetate)
(2)非常强
肤轻松(fluocinonide)
二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate
戊酸二氟倍他米松(diflucortolone valerate)
醋酸环戊酮缩去炎松(amcinonide)
氯氟舒松(halcinonide)
丁丙酸氢化可的松 (hydrocortisone butyrate
propionate)
醋酸丁酸二氟强的松龙(difluprednade)
丙酸地塞米松(betamethasone propionate)
丙酮缩强龙 (fudesonide)
糠酸莫米松(mometasone furoare)
丁丙酸倍他米松(beramethasone butyrate
propionate)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(3)强
戊酸倍他米松(betamethasone valerate)
氟去炎舒松(仙乃乐)(fluocinoloneacetonide)
丙酸倍氯米松(beclomethasonepropionate)
丙酮缩氟氢强龙(fludroxycortide)
戊酸醋酸强的松龙(prednisonlone valerate acetae)
戊酸地塞米松(dexamethasone valerate)
丙酸去羟强的松龙(deprodone proponate)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(4)中度
丙酮缩去炎松(triamcinolone acetonide)
新戊酸氟去塞米松(flumethasone pivalate
丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)
丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)
丙酸别氯地米松(alciomethasone propioate)
2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998)
(5) 弱
强的松龙(prednisolone)
醋酸甲基强的松龙(methyprednisolone acetate)
醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)
地塞米松(dexamethasone)
3.外用皮质类固醇临床应用研究
3.1.1. 不同部位对皮质类固醇的吸收
3.1. 3.不同年龄对皮质类固醇的选择不同
儿童
? 选择副作用小的激素
? 选不含氟的激素
? 宜短程、小面积使用
3.1.4.. 不同疾病对皮质类固醇的选择不同
? 湿疹 选用弱、中效.皮损肥厚可用强效
? 接触性皮炎 选用中效激素制剂
? 神经性皮炎 选用强效、超强效激素制剂
? 脂溢性皮炎 选用弱、中效激素
? 银屑病 视病情而选用中、强、超强效激
素，但涂用面积不宜过大，用药
3.1.5.选择外用皮质类固醇的最佳浓度
外用皮质类固醇激素应选择恰当的浓度，以达到最佳效果，最小副作用.
ponec发现丁酸氢化可的松增加浓度，不引起渗透性的增加.Ponec在试验中发现当药层厚度超过0.03毫米，就不能增加皮质类固醇激素的穿透.Polano发现氢化可的松乳膏应用1.5-9mg/cm2(相当于全身应用45-275克)之间通过表皮基底膜渗透性没有对应关系.Schalla等人也认为涂擦厚层软膏或乳剂并不比薄层疗效更好.
3.3.外用皮质类固醇激素的副作用
3.2. 1.系统副作用
引起系统副作用的第一个局部皮质类固醇激素为醋酸氟皮质醇，由于这个原因而没有广泛推广。
Scoggins等注意到大剂量应用丙酮缩去炎松，肤轻松，氟轻缩松可产生系统的副作用，特别是在封包用药时。
Feiwell等认为在儿童非封包疗法亦可产生对垂体-肾上腺轴的影响.
Carruthers等观察到非封包的丙酸氯倍他索在一些志愿者和病人每周用量90-100g可产生系统副作用.外用皮质类固醇引起的系统副作用包括：高血压，糖尿病,下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)抑制，小儿生长抑制和Cushing综合征.
系统副作用的检测
因皮质类固醇激素水平的检测较方便，尿中17-羟或17-酮监测已不再作为HPA轴抑制的诊断指标.
现多采用每14天检测晨9点血清皮质醇水平，如果是6ug/100ml或更多，治疗可继续.如果水平低于这个数字需行ACTH刺激试验.用人工合成的ACTHa1-24ACTH刺激皮质醇的生成.如果这个试验正常，继续治疗是安全的.如异常，必须停止治疗.被抑制的病人听用局部治疗后需要暂时给予口服皮质类固醇激素代替，缓慢减量.
在儿童长期大量外用皮质类固醇激素可引起生长激素的减损，必须每三个月检查生长情况，如在正常水平下，需停药.除非严重抑制造成松果体封闭，停药后均可恢复.
3.2. 2.局部副作用
(1)萎缩纹.
(2)萎缩：皮肤变薄，皮下血管明显可见.超强效皮质类固醇激素封包4周后引起可逆性萎缩，如继续用药1年后，变成不可逆性.
(3)损伤和皮肤机械性变脆：病人可因微小损伤而出现淤斑，腐烂，破溃，和撕裂.这些特征通常与皮肤萎缩变薄同时存在.
(4)面部酒渣样改变及口周皮炎：1964年Snedden首先注意到含氟的激素可引起面部酒渣改变及激素依赖性.这种恶性循环可因停用皮质类固醇激素同时口服四环素治疗1-2周而阻止.
(5)变异性湿疹样皮炎.
(6)青光眼：强效皮质类固醇激素在眼周应用可进入眼球诱发青光眼.
(7)感染和感染扩散：lve报告在真菌感染的病人
病人如错误应用皮质类固醇后可出现特征性临床表现
3.4.快速耐受......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：