重型病毒性肝炎的发病 机制与治疗.ppt
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重 型 病 毒 性 肝 炎 的
发 病 机 制 与 治 疗
浙江大学医学院附一院 马亦林
重型病毒性肝炎发病机制较复杂，治疗的难度也较大。本文就这二方面的新近概况简述如下，供临床工作者参考。
一、发 病 机 制
* 病原的因素
* 免疫的因素
* 内毒素因素
(一)病原的因素
我国急性或亚急性重型肝炎主要由HBV感染所致。在急性乙肝中可有1%-3%发生急性或亚急性重肝，占重肝的90%以上，其中合并HAV感染可达10%、合并HCV感染可达30%、合并HDV感染可因地而异(2%-30%)。
■前C基因变异
A1896或A83变异：
* nt1896，G变为A，前C 28密码子TGG(色氨酸)变为终止密码TAG，中断前C mRNA翻译为HBeAg前体蛋白，造成HBeAg(-)、抗HBe(+)、HBV DNA (+)的前C基因突变株感染。
* 缺乏HBeAg的免疫调节，CTL集中攻击肝内感染细胞导致肝细胞大片溶解、坏死。
* 广州报道，慢重中前C区变异占59.8%。
* C基因变异：
基本核心启动子(basal core promotor，BCP)内nt1762A被T取代--T1762突变，nt1764 G被A取代--A1764突变降低了前C mRNA的转录效果，HBeAg下降
(二)免疫因素
* 非特异的单核巨噬细胞(macrophage，Mф)介导-TNFα细胞毒的作用：
肝内的单核巨噬细胞包括定居的枯否(Kupffer)细胞和炎症渗出的单核巨噬细胞，在HBV感染中具有双重作用，一方面吞噬病毒、清除内毒素，另一方面又被病毒或内毒素所激活，分泌多种细胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6、白三烯(LT)、血小板激活因子(PAF)等。其中TNFα是内毒素引起肝损害的重要介质。
穿孔素从颗粒中释放插入靶细胞膜上，聚合成穿膜的管状结构，使Na+、水经此通道进入靶细胞，K+和大分子物质从靶细胞释出，造成靶细胞因胶体渗透压差而被溶解。丝氨酸脂酶也可经穿孔道进入细胞而促进杀伤作用，最后造成感染肝细胞大量的坏死。
有二种方式：
*CTL识别感染细胞，表达CD95配体(CD95L)与肝细胞上CD95特异结合，导致肝细胞凋亡(他杀)。
* 通过感染肝细胞自身介导造成"兄弟相杀(fratrieide)"、"旁分泌(paracrine)"和"自分泌(autocrine)"机制互相残杀。
(三)内毒素因素
二、治 疗
近几年来对重型病毒性肝炎的治疗进展不大，虽然采用了一些新措施，可以使病死率在急性重肝由70%-90%降至40%-50%，亚重肝由50%-70%降至30%-40%，但还是相当高的。因而仍必须强调综合治疗措施。
(一)支持疗法
* 给予适当的饮食及输注糖、维生素及血制品，保证每日热量1200-1600千卡。
* 强调早期多次输注白蛋白、血浆或其他血制品(如补血康)或以支链氨基酸为主的复方氨基酸是治疗重肝最主要的措施。
* 适当应用脂肪乳(Intralipid)或长链脂肪乳(Lipofundin)是很必要的。
(二)调节免疫功能
* 对特异性细胞免疫和体液免疫功能亢进、血清胆红素迅速升高、或伴肝昏迷早期的急性或亚急性重肝患者，肾上腺皮质激素仍是值得一试的措施。建议短期应用氢化可的松琥珀酸钠200-300mg/日，同时加用地塞米松10-20mg/日或强的松龙40-60mg/日，观察3-5日，无效即停，有效减量，总疗程不超过2周。对细胞免疫功能低下的慢性重肝患者不宜应用肾上腺皮质激素，可采用胸腺肽α-1或其他免疫促进剂。
(三)保护肝细胞药物
* 从动物实验及大量临床资料已初步证明以下几种药物，对保护肝细胞、促进肝细胞再生、解毒及胆汁排泌等有一定作用，可以用来治疗重型肝炎。
* 前列腺素E 1是由机体细胞内二十碳不饱和脂肪酸的前体物质，通过相应促酶而生成的，它具有广泛的生物活性。
* 本品安全无毒性，但应用后有一定副反应。并且在体内代谢较快，每次通过肺循环约有80%被灭活，难以持久发挥作用。
* 近来研究作了改进，将前列地尔(Alprostadil)溶解于大豆油中，在高压匀质机中将其封入直径仅为0.2μm的脂微球中，称为Lipo PEG(商品名凯时)，具有明显降低在肺内灭活，并易在病变部位处集聚，发挥其靶向效果，并能明显降低副反应，因而本品已成为治疗慢乙肝(重度)及重型肝炎的主要药物。一般用量为20-40μg/日，缓慢静滴。
* 是由谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸组成的三肽，商品名TAD。具有保护肝细胞膜，促进肝细胞代谢，解毒及清除自由基等功能。一般剂量为1.2g/日静脉滴注，3周为一疗程。如与二磷酸果糖(FDP)联合应用，效果可能会更好些。
* 商品名"阿波莫斯"，每支10ml中含5g L-鸟氨酸、L-天门冬氨酸盐。据介绍能直接参与肝细胞的代谢，并能激活肝脏解毒功能中的二个关键酶，迅速降低过高的血氨，还可能增强肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄功能。每次20ml混入液体内静滴，1-2次/日。
(四)抗病毒治疗
* 对HBV复制活跃的重型肝炎患者，及早应用抗病毒治疗，降低体内HBV的水平，可能会达到阻止病情发展的作用。近来各地报道试用核苷类药物--拉米夫定100mg，每日一次口服仍较为安全，可使重肝患者血清HBV DNA 消失，并对ALT、胆红素及凝血酶原时间的恢复等均有明显作用。其他核苷类似药物如阿德福韦(Adefovir 10mg/d)，洛布卡韦(lobucavir)及恩替卡韦(Entecavir)也会有效。
(五)人工肝支持系统的应用
* 国内浙江、重庆、天津等地均开展研究及临床应用，已取得一定的经验。浙江大学医学院附属第一医院以血浆置换、血液灌流及血浆吸附为主已应用235例重肝患者治疗，可使患者肝功能改善，血液中内毒素及病毒量降低，氨基酸获得调整，降低病死率。据报告在综合治疗的基础上加用人工肝支持系统治疗，可使急性、亚急性重肝治愈好转率达86.7%，慢重肝达43.2%，有12例晚期肝硬化、慢重肝病人经人工肝治疗改善后，作肝移植有9例成活。
(六)合并症的治疗
* 可应用组胺H 2受体阻滞剂，如雷尼替丁(150mg每晚1次口服)以抑制胃酸和胃蛋白酶分泌。近来应用质子泵抑制剂，如奥美拉唑(omeprazole，商品名洛赛克Losec 20-40mg qd，紧急情况下也可用40mg静脉给药)，其制酸作用比雷尼替丁强，并对幽门螺杆菌也有作用，因该菌在胃中可将尿素分解为氨而加重脑病。由于食道或胃底静脉曲张破裂而出血者，可应用八肽生长抑素-善得定(sandostatin)或十四肽生长抑素-施他宁(stilamin)。其他如6-氨基已酸(首剂4-6g)及凝血酶原复合物(400u混入液体内静滴)也有作用。醋酸去氨加压素(desmopressin acetate),商品名依他停(octostim)0.3ug/kg皮下或稀释至100ml缓慢静滴对大出血治疗有帮助。
* 思密达(smeta, 双八面体蒙脱石diotahedral smetite)为一种硅酸铝盐，浙一医院研究生曾用硫代乙酰胺诱导建立的急性肝衰大鼠，应用思密达保护，初步证明能明显降低内毒素水平及降低胃肠道的细菌总数。已昏迷者可应用特异性鸦片受体拮抗剂-纳络酮摧醒作用，据上海观察15例，12例苏醒，纳络酮(naloxane)剂量为0.4mg静注，每2小时一次重复之。血浆置换加血液灌流对肝性脑病会有一定的效果。
* 可试用20%甘露醇250ml快速静注或静注呋塞米(furosemide, 速尿)100-200mg治疗，如尿量仍不增加，应考虑为肾小管功能不全所致。在排除血容量不足所致后，可应用多巴胺(dopamine)20-80mg加入液体内静滴，以扩张血管达到利尿作用。
* 重肝患者继发各种感染均会加重病情恶化，务必控制。选择一些对肝、肾无毒性的有效抗菌药物，一般多选用β-内酰胺类如复合青霉素类(特治星、特美汀)或二代、三代头孢菌素类(头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶等)
(七)肝移植及肝细胞移植
* 对乙型肝炎病毒所致的慢重肝或肝硬化是否行肝移植，仍有不同看法，因为肝移植术后近80%患者的移植肝，半年后又发生乙肝病毒复发获得较好疗效，如与乙肝免疫球蛋白合用，疗效会更好。目前认为肝移植病人的手术死亡率下降至10%以下，一年存活率超过80%，五年存活率可达75%。因而对一些慢重肝或肝硬化病人可考虑肝移植。肝细胞移植可以取代肝移植的有效治疗方法，目前尚在研究阶段，1997年美国报道30例异体成人肝细胞移植，并同时予以免疫抑制剂，部分患者延长了成活率或成功地渡过至肝移植。
重 型 病 毒 性 肝 炎 的
发 病 机 制 与 治 疗
浙江大学医学院附一院 马亦林
重型病毒性肝炎发病机制较复杂，治疗的难度也较大。本文就这二方面的新近概况简述如下，供临床工作者参考。
一、发 病 机 制
* 病原的因素
* 免疫的因素
* 内毒素因素
(一)病原的因素
我国急性或亚急性重型肝炎主要由HBV感染所致。在急性乙肝中可有1%-3%发生急性或亚急性重肝，占重肝的90%以上，其中合并HAV感染可达10%、合并HCV感染可达30%、合并HDV感染可因地而异(2%-30%)。
■前C基因变异
A1896或A83变异：
* nt1896，G变为A，前C 28密码子TGG(色氨酸)变为终止密码TAG，中断前C mRNA翻译为HBeAg前体蛋白，造成HBeAg(-)、抗HBe(+)、HBV DNA (+)的前C基因突变株感染。
* 缺乏HBeAg的免疫调节，CTL集中攻击肝内感染细胞导致肝细胞大片溶解、坏死。
* 广州报道，慢重中前C区变异占59.8%。
* C基因变异：
基本核心启动子(basal core promotor，BCP)内nt1762A被T取代--T1762突变，nt1764 G被A取代--A1764突变降低了前C mRNA的转录效果，HBeAg下降
(二)免疫因素
* 非特异的单核巨噬细胞(macrophage，Mф)介导-TNFα细胞毒的作用：
肝内的单核巨噬细胞包括定居的枯否(Kupffer)细胞和炎症渗出的单核巨噬细胞，在HBV感染中具有双重作用，一方面吞噬病毒、清除内毒素，另一方面又被病毒或内毒素所激活，分泌多种细胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6、白三烯(LT)、血小板激活因子(PAF)等。其中TNFα是内毒素引起肝损害的重要介质。
穿孔素从颗粒中释放插入靶细胞膜上，聚合成穿膜的管状结构，使Na+、水经此通道进入靶细胞，K+和大分子物质从靶细胞释出，造成靶细胞因胶体渗透压差而被溶解。丝氨酸脂酶也可经穿孔道进入细胞而促进杀伤作用，最后造成感染肝细胞大量的坏死。
有二种方式：
*CTL识别感染细胞，表达CD95配体(CD95L)与肝细胞上CD95特异结合，导致肝细胞凋亡(他杀)。
* 通过感染肝细胞自身介导造成"兄弟相杀(fratrieide)"、"旁分泌(paracrine)"和"自分泌(autocrine)"机制互相残杀。
(三)内毒素因素
二、治 疗
近几年来对重型病毒性肝炎的治疗进展不大，虽然采用了一些新措施，可以使病死率在急性重肝由70%-90%降至40%-50%，亚重肝由50%-70%降至30%-40%，但还是相当高的。因而仍必须强调综合治疗措施。
(一)支持疗法
* 给予适当的饮食及输注糖、维生素及血制品，保证每日热量1200-1600千卡。
* 强调早期多次输注白蛋白、血浆或其他血制品(如补血康)或以支链氨基酸为主的复方氨基酸是治疗重肝最主要的措施。
* 适当应用脂肪乳(Intralipid)或长链脂肪乳(Lipofundin)是很必要的。
(二)调节免疫功能
* 对特异性细胞免疫和体液免疫功能亢进、血清胆红素迅速升高、或伴肝昏迷早期的急性或亚急性重肝患者，肾上腺皮质激素仍是值得一试的措施。建议短期应用氢化可的松琥珀酸钠200-300mg/日，同时加用地塞米松10-20mg/日或强的松龙40-60mg/日，观察3-5日，无效即停，有效减量，总疗程不超过2周。对细胞免疫功能低下的慢性重肝患者不宜应用肾上腺皮质激素，可采用胸腺肽α-1或其他免疫促进剂。
(三)保护肝细胞药物
* 从动物实验及大量临床资料已初步证明以下几种药物，对保护肝细胞、促进肝细胞再生、解毒及胆汁排泌等有一定作用，可以用来治疗重型肝炎。
* 前列腺素E 1是由机体细胞内二十碳不饱和脂肪酸的前体物质，通过相应促酶而生成的，它具有广泛的生物活性。
* 本品安全无毒性，但应用后有一定副反应。并且在体内代谢较快，每次通过肺循环约有80%被灭活，难以持久发挥作用。
* 近来研究作了改进，将前列地尔(Alprostadil)溶解于大豆油中，在高压匀质机中将其封入直径仅为0.2μm的脂微球中，称为Lipo PEG(商品名凯时)，具有明显降低在肺内灭活，并易在病变部位处集聚，发挥其靶向效果，并能明显降低副反应，因而本品已成为治疗慢乙肝(重度)及重型肝炎的主要药物。一般用量为20-40μg/日，缓慢静滴。
* 是由谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸组成的三肽，商品名TAD。具有保护肝细胞膜，促进肝细胞代谢，解毒及清除自由基等功能。一般剂量为1.2g/日静脉滴注，3周为一疗程。如与二磷酸果糖(FDP)联合应用，效果可能会更好些。
* 商品名"阿波莫斯"，每支10ml中含5g L-鸟氨酸、L-天门冬氨酸盐。据介绍能直接参与肝细胞的代谢，并能激活肝脏解毒功能中的二个关键酶，迅速降低过高的血氨，还可能增强肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄功能。每次20ml混入液体内静滴，1-2次/日。
(四)抗病毒治疗
* 对HBV复制活跃的重型肝炎患者，及早应用抗病毒治疗，降低体内HBV的水平，可能会达到阻止病情发展的作用。近来各地报道试用核苷类药物--拉米夫定100mg，每日一次口服仍较为安全，可使重肝患者血清HBV DNA 消失，并对ALT、胆红素及凝血酶原时间的恢复等均有明显作用。其他核苷类似药物如阿德福韦(Adefovir 10mg/d)，洛布卡韦(lobucavir)及恩替卡韦(Entecavir)也会有效。
(五)人工肝支持系统的应用
* 国内浙江、重庆、天津等地均开展研究及临床应用，已取得一定的经验。浙江大学医学院附属第一医院以血浆置换、血液灌流及血浆吸附为主已应用235例重肝患者治疗，可使患者肝功能改善，血液中内毒素及病毒量降低，氨基酸获得调整，降低病死率。据报告在综合治疗的基础上加用人工肝支持系统治疗，可使急性、亚急性重肝治愈好转率达86.7%，慢重肝达43.2%，有12例晚期肝硬化、慢重肝病人经人工肝治疗改善后，作肝移植有9例成活。
(六)合并症的治疗
* 可应用组胺H 2受体阻滞剂，如雷尼替丁(150mg每晚1次口服)以抑制胃酸和胃蛋白酶分泌。近来应用质子泵抑制剂，如奥美拉唑(omeprazole，商品名洛赛克Losec 20-40mg qd，紧急情况下也可用40mg静脉给药)，其制酸作用比雷尼替丁强，并对幽门螺杆菌也有作用，因该菌在胃中可将尿素分解为氨而加重脑病。由于食道或胃底静脉曲张破裂而出血者，可应用八肽生长抑素-善得定(sandostatin)或十四肽生长抑素-施他宁(stilamin)。其他如6-氨基已酸(首剂4-6g)及凝血酶原复合物(400u混入液体内静滴)也有作用。醋酸去氨加压素(desmopressin acetate),商品名依他停(octostim)0.3ug/kg皮下或稀释至100ml缓慢静滴对大出血治疗有帮助。
* 思密达(smeta, 双八面体蒙脱石diotahedral smetite)为一种硅酸铝盐，浙一医院研究生曾用硫代乙酰胺诱导建立的急性肝衰大鼠，应用思密达保护，初步证明能明显降低内毒素水平及降低胃肠道的细菌总数。已昏迷者可应用特异性鸦片受体拮抗剂-纳络酮摧醒作用，据上海观察15例，12例苏醒，纳络酮(naloxane)剂量为0.4mg静注，每2小时一次重复之。血浆置换加血液灌流对肝性脑病会有一定的效果。
* 可试用20%甘露醇250ml快速静注或静注呋塞米(furosemide, 速尿)100-200mg治疗，如尿量仍不增加，应考虑为肾小管功能不全所致。在排除血容量不足所致后，可应用多巴胺(dopamine)20-80mg加入液体内静滴，以扩张血管达到利尿作用。
* 重肝患者继发各种感染均会加重病情恶化，务必控制。选择一些对肝、肾无毒性的有效抗菌药物，一般多选用β-内酰胺类如复合青霉素类(特治星、特美汀)或二代、三代头孢菌素类(头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶等)
(七)肝移植及肝细胞移植
* 对乙型肝炎病毒所致的慢重肝或肝硬化是否行肝移植，仍有不同看法，因为肝移植术后近80%患者的移植肝，半年后又发生乙肝病毒复发获得较好疗效，如与乙肝免疫球蛋白合用，疗效会更好。目前认为肝移植病人的手术死亡率下降至10%以下，一年存活率超过80%，五年存活率可达75%。因而对一些慢重肝或肝硬化病人可考虑肝移植。肝细胞移植可以取代肝移植的有效治疗方法，目前尚在研究阶段，1997年美国报道30例异体成人肝细胞移植，并同时予以免疫抑制剂，部分患者延长了成活率或成功地渡过至肝移植。
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