放射肿瘤学研究新进展.doc
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参见附件(57KB)。
放射肿瘤学研究新进展
山东省肿瘤防治研究院 于金明
随着计算机技术、放射物理学、放射生物学、分子生物学、影像学和功能性影像的快速发展，以及多边缘学科之间的有机结合，近年来放射治疗的地位已大大提高，当前已成为肿瘤的主要治疗手段之一。根据WHO 1998年底统计，45%的肿瘤患者可以治愈，其中22%依靠手术治愈，5%依靠化疗治愈，而18%依靠放疗治愈，然而放疗较手术的最大优点可保留器官的功能和美容。本文就调强放疗、影像学指导的放疗、生物学靶区及生物调强放疗和放射增敏等放疗新技术进展做一论述。
调强放疗(Intensity Modulated RT, IMRT)
调强放疗(IMRT)是三维适形调强放疗的简称，属于精确放疗的范畴。IMRT与常规放疗相比的优势在于：(1)它采用了精确的体位固定和立体定位技术：如头、体膜和负压袋固定，用CT和/或MRI定位加三维重建，其结果大大提高了放疗的定位精度、摆位精度和照射精度(2)采用了精确治疗计划：逆向计算(Inverse Planning)，即医生首先确定最大优化的计划结果，包括靶区的照射剂量和靶区周围敏感组织的耐受剂量，然后由计算机给出实现该结果的方法和参数，从而实现了治疗计划的自动最佳优化(3)采用了精确照射：能够优化配置射野内各线束的权重，使高剂量区的分布在三维方向上与靶区的实际形状相一致，从而可以较大幅度地增加肿瘤剂量和/或减少敏感组织的受量(4)可在一个计划中同时实现大野照射及小野的追加剂量照射(Simultaneously Integrated Boosting,SIB)，使不同靶区可获得相应所需的剂量，同时缩短了总的治疗时间。IMRT可完全满足放疗的"四最"的要求：即靶区的受照剂量最大、靶区周围正常组织受照剂量最小、靶区的定位和照射最准以及靶区内的剂量分布最均匀。其临床结果可明显增加肿瘤的局部控制率，并减少正常组织的放射损伤。
IMRT的主要实现方式包括(1)二维物理补偿器调强(2)多叶准直器静态调强(Step & Shoot(3)多叶准直器动态调强Sliding Window)(4)断层调强放疗(5)电磁扫描调强等。目前临床应用最普遍的是电动多叶光栅调强技术。利用IMRT技术治疗头颈、颅脑、胸、腹、盆腔和乳腺等部位的肿瘤的研究均已得出肯定性结论。Zelefsky等采用IMRT和3D-CRT分别治疗前列腺癌患者，在处方剂量相同(81Gy)的情况下，靶区剂量的分布IMRT明显优于3D-CRT，直肠的早期和晚期放射损伤发生率IMRT组也明显低于3D-CRT组。利用IMRT将前列腺癌处方剂量提高到86.4Gy，周围正常组织的剂量未增加。利用IMRT治疗头颈部肿瘤，不但可更好的保护腮腺、脑干等重要器官，而且若采用SIB技术，可进一步提高效率，Butler等应用该技术治疗头颈部肿瘤的结果也令人鼓舞。利用IMRT技术进行乳腺癌保乳术后放射治疗，可改善靶区剂量分布，对肺和心脏的保护更好，Smitt等利用SIB技术治疗乳腺癌，与传统方法相比，患者心脏和肺的受照体积减少，缩短了总治疗时间，提高了肿瘤的控制率。我院采用IMRT技术治疗鼻咽癌、乳腺癌、食道癌和肺癌等100多例病人，其初步结论已得到肯定。无容置疑，IMRT必将成为今后放射治疗的主流方式。
影像学指导的放疗(Imaging Guided RT, IGRT)
提高肿瘤放疗控制率的关键是剂量的提高，由于肿瘤及周围正常组织的空间位置在治疗中以及治疗间是不断变化的，如果对这些变化及误差不给予充分的重视，必将造成肿瘤脱靶和/或正常组织损伤增加，从而降低疗效。放疗过程中位置不确定性的影响因素主要归纳为两个方面：其一是照射野位置的系统误差，指由于在影像定位、计划和治疗阶段的资料传送错误以及设计、标记或治疗辅助物如补偿物、挡块等的位置误差；其二是照射野位置的随机误差：指由于技术员在进行每一次治疗时的摆位状态和分次治疗时病人解剖位置的变化，如呼吸运动、膀胱和直肠的充盈程度、肿瘤的增大或缩小以及胸腹水等引起的位置差异。大量研究均证实上述误差将对肿瘤靶区及周围正常组织的剂量分布产生明显的影响，在适形和调强治疗中更为明显。照射野的质量保证有赖于射野验证片或图像验证，这是放疗极其重要的质量控制(QA/QC)项目。近年来，电子射野影像系统(EPID)、CT等设备已可对靶区的不确定性进行更精确的研究，包括位置和剂量的验证，并通过离线和在线两种方式进行校正(表1)。
表1提高治疗位置精度的主要方法
参数固定离线(off-line)在线(On-line)摆位误差 分次治疗间标准操作、纹身及激光标记、束带每周射野片、人群或个体的统计学校正EPID(MV级影像)、实时影像(KV级)、电视监控 分次治疗中真空袋、热塑膜、立体定向头架/体架EPID(MV影像)、实时kV级影像、电视监控、光学反馈器官运动 分次治疗间呼吸控制、体位控制、时间控制、膀胱/直肠充盈程度控制基于重复CT扫描的离线校正实时CT扫描、B超、其它影像学检测(MR、PET/SPECT) 分次治疗中呼吸控制、加压板呼吸门控、心脏门控
目前，在多数加速器上均可安装EPID，新型的EPID在进行位置验证的同时，还可进行剂量分布的计算和验证。目前CT-加速器也将投入临床应用。呼吸控制系统也已有市场化产品。如将治疗机与影像设备结合在一起，每天治疗时采集有关的影像学信息，确定治疗靶区，达到每日一靶，即称为影像学指导的放疗(IGRT)。
适应性照射 (Adaptive RT，ART) 是指在前若干次治疗中每次都行影像学检查并验证照野精度，通过放射计划系统研究其计划靶区，然后综合分析这若干次的结果，确定最终的修正后的计划靶区，又称为可信任靶区(Confidence-limited PTV )，这一技术称为适应性照射(Adaptive RT)。ART还有另外一种形式，即通过与治疗机形成反馈回路的运动探测器检测器官运动情况，当靶区运动超出照射区域时，反馈信号将使照射自动停止以进行靶区校正。
作为体内运动幅度最大的器官，肺的运动影响到肺、纵隔、胸膜、肝和上腹部肿瘤的放疗。呼吸运动的控制主要有以下两种方式：其一是限制病人(Gating Patients)，即利用呼吸控制技术，如Active Breath Control, ABC与现代加速器配备，使患者自计划到治疗实施中呼吸运动达到一致性；其二是限制机器(Gating Machine)，即设置一个呼吸探测器监测呼吸，当呼吸动度超出限定范围时，照射自动停止。Shimizu等报道通过呼吸门控的方法，可以使肿瘤在各个方向上的运动减少到5.3mm以下。Hanley等应用深吸气末呼吸控制方法使肿瘤在各个方向上的运动从10-20mm减少到2-5mm。Ven de等在胸部放疗中利用EPID实时矫正摆位误差，尽管延长了治疗时间，但减少了治疗误差。Yan 等在前瞻性研究中证实适应性照射可有效地应用于常规放疗中，大大提高了治疗的精度。
生物适形放射治疗(Biologically Conformal RT)
一般来说，解剖学影像如CT、MRI等用于描记肿瘤靶区时，照射野应完整覆盖计划靶区(PTV)并给予均匀剂量照射。外照射计划中PTV内剂量均匀的要求是非常传统和保守的。例如，在前列腺癌的放疗中，由于传统影像学技术的限制，我们不能充分地显示癌组织与正常前列腺组织的差异，而将整个前列腺纳入靶区，这与放射治疗的理论并不一致。更重要的是，大量研究表明，在靶体积内，癌细胞的分布是不均匀的，由于血运和细胞异质性的不同，不同的癌细胞核团其放射敏感性存在较大的差异，而如果给整个靶体积以均匀剂量照射，势必有部分癌细胞因剂量不足而存活下来，成为复发和转移的根源；如果整个靶区剂量过高，会导致周围敏感组织发生严重损伤。另外，靶区内和周围正常组织结构的剂量反应和耐受性不同，即使是同一结构，其亚结构的耐受性也可能不同，势必对放疗方案的制定产生影响。
早在1993年Ling等就提出了多维适形放疗的观念，近期又提出了生物学靶区(BTV)的假说，根据这一理论，生物靶区的定义可初步总结为：由一系列肿瘤生物学因素决定的治疗靶区内放射敏感性不同的区域。这些因素包括：(1)乏氧及血供；(2)增殖、凋亡及细胞周期调控；(3)癌基因和抑癌基因改变；(4)浸润及转移特性等。这些因素既包括肿瘤区内的敏感性差异，也应考虑正常组织的敏感性差异，而且这些因素的作用均可通过先进的综合影像学技术进行显示，最新的研究初步证实了其可行性和广阔的发展空间。
MRS、PET、SPECT等影像可反映器官组织功能的特点，属功能影像的范畴；而X线、CT等以密度改变为主要基础，主要反映形态解剖结构变化，属解剖影像范畴。两种影像技术的密切联系互补将是未来影像学的发展趋势。目前已经广泛开展的图像融合技术的研究，正是这一发展趋势的体现，在未来几年，研究功能-解剖图像的真正融合方法仍将是影像学研究的重要内容。这些图像融合技术也肯定能应用于放射治疗计划系统中，成为多维治疗计划的基础。
近年来，以PET、SPECT、MRS等为代表的功能性影像技术有了长足的发展。利用18FDG-PET可以反映组织的代谢情况; 通过乏氧显像剂如氟硝基咪唑(18-FMISO)可以对肿瘤乏氧进行体外检测；通过11C-蛋氨酸可检测肿瘤蛋白质代谢；通过18F-胸腺嘧啶核苷可检测肿瘤核酸代谢；等等。目前研究表明，PET的应用可改变至少30%肿瘤的治疗方案。而且，随着CT-PET的应用，大大提高了图像性能，标志着融合影像将成为新的方向。
功能性核磁共振(fMRI)技术的研究也引人注目。MRS可以提供很多丰富的生物学信息，包括水、脂质、胆碱、柠檬酸、乳酸、激肽等，使影像诊断进入分子时代。fMRI可显示脑功能，反映氧供和血管生成状态，从而为脑外科和脑部放疗提供重要信息，可使脑重要功能区得到最大程度的保护。利用特殊的脉冲回波动态成像技术，可以扫描组织血液灌注、血脑屏障渗透性，不但可区分正常和肿瘤组织，还可评估肿瘤的类型及分级，预测和评价疗效。
目前，IMRT的发展使放射治疗剂量分布的物理适形达到了相当理想的程度，而生物和功能性影像则开创了一个生物适形的新时代，有物理适形和生物适形紧密结合的多维适形治疗将成为新世纪肿瘤放射治疗的发展方向。Chao等采用Cu-ATSM作为PET乏氧示踪剂，在头颈部肿瘤进行了体模及人体研究，结果表明，利用Cu-ATSM PET及逆向计划系统在GTV接受70Gy的同时，给予PET显示的乏氧靶区剂量可达到80Gy，而腮腺剂量大多低于30Gy，这一研究证实了生物调强的可能性(Biological Intensity Modulated RT)。California大学的研究人员采用质子核磁光谱成像，应用于前列腺癌放射治疗计划和治疗评估。在肿瘤区胆碱的相对浓度较高，而正常前列腺组织和良性增生区的柠檬酸浓度较高。基于这一区别，他们正在利用IMRT计划对高胆碱/柠檬酸区域给予更高剂量的照射，同样基于生物适形调强的治疗模式。
放射增敏和放射增敏剂(Radiosentization & Radiosenitizer)
放射增敏剂可分为六大类：(1)DNA前体类似物(2)DNA修复抑制剂(3)含碘化合物(4)巯基结合剂(5)DNA结合剂(6)乏氧细胞增敏剂。传统的放射增敏剂主要包括两大类：(1)亲电子硝基化合物，以MISO及其衍生物为代表，但神经毒性限制了临床应用，新型的药物如SR-2508、AK-2123等增敏效率更高，毒性低，已进入了临床试验。(2)生物还原活性物，目前研究以SR4233(Tirapazamine，TPZ)最为引人注目，TPZ最早由美国斯坦福大学开发，对乏氧细胞有选择毒性，效应比达50-150。在多中心III期临床研究中，TPZ与顺铂联合治疗NSCLC，明显提高了疗效。目前进行TPZ与顺铂及放疗并用治疗头颈部肿瘤的I期临床研究，初步结果令人鼓舞。理想的放射增敏剂最好能满足以下要求：(1)对肿瘤细胞有放射增敏作用，而对正常细胞不增敏(2)对正常组织无毒性或毒性很低(3)有理想的脂水分配系数，能透入肿瘤细胞和乏氧区，而不分布或少分布到易引起毒性反应的正常组织(4)化学性质稳定，生物半衰期适当(5)在整个细胞周期都有效；(6)分次治疗如2Gy时有增敏作用。目前已有的增敏剂还不能完全达到上述要求。
特别指出的，近年来随着人类基因组计划的初步完成及后基因计划的开展，肿瘤基因治疗和基因增敏日益受到重视，基因水平的改变不仅是预测肿瘤放射敏感性的重要指标，更可成为修饰放射敏感性的关键靶点，重点可归纳为以下几个方面，(1)抑癌基因增敏：抑癌基因的失活不但是肿瘤发生发展的关键因子，也是影响放射敏感性的重要因素。目前的研究主要以p53为重点。Dahm-Daphi 回顾文献认为p53是人类肿瘤中影响细胞生物学和辐射反应的最普通的突变基因。目前采用腺病毒载体转染野生型p53基因治疗联合放疗在前列腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胶质瘤等体内外研究中均证实野生型p53转染后表达稳定，无明显毒性，抑瘤效果明显，而且可增加放射抗拒性肿瘤的放射敏感性。抑癌基因p16的基因治疗联合放疗增敏也得到了肯定。目前在肿瘤的基因治疗临床试验中，抑癌基因治疗占多数，因此抑癌基因增敏将成为今后重要的联合治疗模式。
(2)癌基因与放疗增敏：Pirollo等提出了一个信号转导模型试图解释癌基因与辐射敏感性的关系，他们认为癌基因raf、mos、PKC在此途径中起中心作用，其上游的一些癌基因(sis、HER-2、met、trk、ras)和下游的基因(ets、myc)也影响放射敏感性水平。目前，干预癌基因表达以修饰辐射敏感性的途径主要有以下方面：①导入癌基因的反义核酸；②阻断癌基因表达通路。其中近年来后者的进展尤其引人注目。例如针对ras活化的法尼西转移酶抑制剂(FTIs)可提高ras突变肿瘤细胞的放射敏感性，FTI与放疗联合治疗头颈部肿瘤已进入临床试验阶段。此外，针对HER-2/neu基因的单克隆抗体可增加乳腺癌细胞的放射敏感性。随着抗HER-2单抗Herceptin通过FDA批准上市，乳腺癌治疗出现了新的模式，被称为乳腺癌治疗的又一里程碑，其放疗增敏作用也在研究中。......（后略) ......
放射肿瘤学研究新进展
山东省肿瘤防治研究院 于金明
随着计算机技术、放射物理学、放射生物学、分子生物学、影像学和功能性影像的快速发展，以及多边缘学科之间的有机结合，近年来放射治疗的地位已大大提高，当前已成为肿瘤的主要治疗手段之一。根据WHO 1998年底统计，45%的肿瘤患者可以治愈，其中22%依靠手术治愈，5%依靠化疗治愈，而18%依靠放疗治愈，然而放疗较手术的最大优点可保留器官的功能和美容。本文就调强放疗、影像学指导的放疗、生物学靶区及生物调强放疗和放射增敏等放疗新技术进展做一论述。
调强放疗(Intensity Modulated RT, IMRT)
调强放疗(IMRT)是三维适形调强放疗的简称，属于精确放疗的范畴。IMRT与常规放疗相比的优势在于：(1)它采用了精确的体位固定和立体定位技术：如头、体膜和负压袋固定，用CT和/或MRI定位加三维重建，其结果大大提高了放疗的定位精度、摆位精度和照射精度(2)采用了精确治疗计划：逆向计算(Inverse Planning)，即医生首先确定最大优化的计划结果，包括靶区的照射剂量和靶区周围敏感组织的耐受剂量，然后由计算机给出实现该结果的方法和参数，从而实现了治疗计划的自动最佳优化(3)采用了精确照射：能够优化配置射野内各线束的权重，使高剂量区的分布在三维方向上与靶区的实际形状相一致，从而可以较大幅度地增加肿瘤剂量和/或减少敏感组织的受量(4)可在一个计划中同时实现大野照射及小野的追加剂量照射(Simultaneously Integrated Boosting,SIB)，使不同靶区可获得相应所需的剂量，同时缩短了总的治疗时间。IMRT可完全满足放疗的"四最"的要求：即靶区的受照剂量最大、靶区周围正常组织受照剂量最小、靶区的定位和照射最准以及靶区内的剂量分布最均匀。其临床结果可明显增加肿瘤的局部控制率，并减少正常组织的放射损伤。
IMRT的主要实现方式包括(1)二维物理补偿器调强(2)多叶准直器静态调强(Step & Shoot(3)多叶准直器动态调强Sliding Window)(4)断层调强放疗(5)电磁扫描调强等。目前临床应用最普遍的是电动多叶光栅调强技术。利用IMRT技术治疗头颈、颅脑、胸、腹、盆腔和乳腺等部位的肿瘤的研究均已得出肯定性结论。Zelefsky等采用IMRT和3D-CRT分别治疗前列腺癌患者，在处方剂量相同(81Gy)的情况下，靶区剂量的分布IMRT明显优于3D-CRT，直肠的早期和晚期放射损伤发生率IMRT组也明显低于3D-CRT组。利用IMRT将前列腺癌处方剂量提高到86.4Gy，周围正常组织的剂量未增加。利用IMRT治疗头颈部肿瘤，不但可更好的保护腮腺、脑干等重要器官，而且若采用SIB技术，可进一步提高效率，Butler等应用该技术治疗头颈部肿瘤的结果也令人鼓舞。利用IMRT技术进行乳腺癌保乳术后放射治疗，可改善靶区剂量分布，对肺和心脏的保护更好，Smitt等利用SIB技术治疗乳腺癌，与传统方法相比，患者心脏和肺的受照体积减少，缩短了总治疗时间，提高了肿瘤的控制率。我院采用IMRT技术治疗鼻咽癌、乳腺癌、食道癌和肺癌等100多例病人，其初步结论已得到肯定。无容置疑，IMRT必将成为今后放射治疗的主流方式。
影像学指导的放疗(Imaging Guided RT, IGRT)
提高肿瘤放疗控制率的关键是剂量的提高，由于肿瘤及周围正常组织的空间位置在治疗中以及治疗间是不断变化的，如果对这些变化及误差不给予充分的重视，必将造成肿瘤脱靶和/或正常组织损伤增加，从而降低疗效。放疗过程中位置不确定性的影响因素主要归纳为两个方面：其一是照射野位置的系统误差，指由于在影像定位、计划和治疗阶段的资料传送错误以及设计、标记或治疗辅助物如补偿物、挡块等的位置误差；其二是照射野位置的随机误差：指由于技术员在进行每一次治疗时的摆位状态和分次治疗时病人解剖位置的变化，如呼吸运动、膀胱和直肠的充盈程度、肿瘤的增大或缩小以及胸腹水等引起的位置差异。大量研究均证实上述误差将对肿瘤靶区及周围正常组织的剂量分布产生明显的影响，在适形和调强治疗中更为明显。照射野的质量保证有赖于射野验证片或图像验证，这是放疗极其重要的质量控制(QA/QC)项目。近年来，电子射野影像系统(EPID)、CT等设备已可对靶区的不确定性进行更精确的研究，包括位置和剂量的验证，并通过离线和在线两种方式进行校正(表1)。
表1提高治疗位置精度的主要方法
参数固定离线(off-line)在线(On-line)摆位误差 分次治疗间标准操作、纹身及激光标记、束带每周射野片、人群或个体的统计学校正EPID(MV级影像)、实时影像(KV级)、电视监控 分次治疗中真空袋、热塑膜、立体定向头架/体架EPID(MV影像)、实时kV级影像、电视监控、光学反馈器官运动 分次治疗间呼吸控制、体位控制、时间控制、膀胱/直肠充盈程度控制基于重复CT扫描的离线校正实时CT扫描、B超、其它影像学检测(MR、PET/SPECT) 分次治疗中呼吸控制、加压板呼吸门控、心脏门控
目前，在多数加速器上均可安装EPID，新型的EPID在进行位置验证的同时，还可进行剂量分布的计算和验证。目前CT-加速器也将投入临床应用。呼吸控制系统也已有市场化产品。如将治疗机与影像设备结合在一起，每天治疗时采集有关的影像学信息，确定治疗靶区，达到每日一靶，即称为影像学指导的放疗(IGRT)。
适应性照射 (Adaptive RT，ART) 是指在前若干次治疗中每次都行影像学检查并验证照野精度，通过放射计划系统研究其计划靶区，然后综合分析这若干次的结果，确定最终的修正后的计划靶区，又称为可信任靶区(Confidence-limited PTV )，这一技术称为适应性照射(Adaptive RT)。ART还有另外一种形式，即通过与治疗机形成反馈回路的运动探测器检测器官运动情况，当靶区运动超出照射区域时，反馈信号将使照射自动停止以进行靶区校正。
作为体内运动幅度最大的器官，肺的运动影响到肺、纵隔、胸膜、肝和上腹部肿瘤的放疗。呼吸运动的控制主要有以下两种方式：其一是限制病人(Gating Patients)，即利用呼吸控制技术，如Active Breath Control, ABC与现代加速器配备，使患者自计划到治疗实施中呼吸运动达到一致性；其二是限制机器(Gating Machine)，即设置一个呼吸探测器监测呼吸，当呼吸动度超出限定范围时，照射自动停止。Shimizu等报道通过呼吸门控的方法，可以使肿瘤在各个方向上的运动减少到5.3mm以下。Hanley等应用深吸气末呼吸控制方法使肿瘤在各个方向上的运动从10-20mm减少到2-5mm。Ven de等在胸部放疗中利用EPID实时矫正摆位误差，尽管延长了治疗时间，但减少了治疗误差。Yan 等在前瞻性研究中证实适应性照射可有效地应用于常规放疗中，大大提高了治疗的精度。
生物适形放射治疗(Biologically Conformal RT)
一般来说，解剖学影像如CT、MRI等用于描记肿瘤靶区时，照射野应完整覆盖计划靶区(PTV)并给予均匀剂量照射。外照射计划中PTV内剂量均匀的要求是非常传统和保守的。例如，在前列腺癌的放疗中，由于传统影像学技术的限制，我们不能充分地显示癌组织与正常前列腺组织的差异，而将整个前列腺纳入靶区，这与放射治疗的理论并不一致。更重要的是，大量研究表明，在靶体积内，癌细胞的分布是不均匀的，由于血运和细胞异质性的不同，不同的癌细胞核团其放射敏感性存在较大的差异，而如果给整个靶体积以均匀剂量照射，势必有部分癌细胞因剂量不足而存活下来，成为复发和转移的根源；如果整个靶区剂量过高，会导致周围敏感组织发生严重损伤。另外，靶区内和周围正常组织结构的剂量反应和耐受性不同，即使是同一结构，其亚结构的耐受性也可能不同，势必对放疗方案的制定产生影响。
早在1993年Ling等就提出了多维适形放疗的观念，近期又提出了生物学靶区(BTV)的假说，根据这一理论，生物靶区的定义可初步总结为：由一系列肿瘤生物学因素决定的治疗靶区内放射敏感性不同的区域。这些因素包括：(1)乏氧及血供；(2)增殖、凋亡及细胞周期调控；(3)癌基因和抑癌基因改变；(4)浸润及转移特性等。这些因素既包括肿瘤区内的敏感性差异，也应考虑正常组织的敏感性差异，而且这些因素的作用均可通过先进的综合影像学技术进行显示，最新的研究初步证实了其可行性和广阔的发展空间。
MRS、PET、SPECT等影像可反映器官组织功能的特点，属功能影像的范畴；而X线、CT等以密度改变为主要基础，主要反映形态解剖结构变化，属解剖影像范畴。两种影像技术的密切联系互补将是未来影像学的发展趋势。目前已经广泛开展的图像融合技术的研究，正是这一发展趋势的体现，在未来几年，研究功能-解剖图像的真正融合方法仍将是影像学研究的重要内容。这些图像融合技术也肯定能应用于放射治疗计划系统中，成为多维治疗计划的基础。
近年来，以PET、SPECT、MRS等为代表的功能性影像技术有了长足的发展。利用18FDG-PET可以反映组织的代谢情况; 通过乏氧显像剂如氟硝基咪唑(18-FMISO)可以对肿瘤乏氧进行体外检测；通过11C-蛋氨酸可检测肿瘤蛋白质代谢；通过18F-胸腺嘧啶核苷可检测肿瘤核酸代谢；等等。目前研究表明，PET的应用可改变至少30%肿瘤的治疗方案。而且，随着CT-PET的应用，大大提高了图像性能，标志着融合影像将成为新的方向。
功能性核磁共振(fMRI)技术的研究也引人注目。MRS可以提供很多丰富的生物学信息，包括水、脂质、胆碱、柠檬酸、乳酸、激肽等，使影像诊断进入分子时代。fMRI可显示脑功能，反映氧供和血管生成状态，从而为脑外科和脑部放疗提供重要信息，可使脑重要功能区得到最大程度的保护。利用特殊的脉冲回波动态成像技术，可以扫描组织血液灌注、血脑屏障渗透性，不但可区分正常和肿瘤组织，还可评估肿瘤的类型及分级，预测和评价疗效。
目前，IMRT的发展使放射治疗剂量分布的物理适形达到了相当理想的程度，而生物和功能性影像则开创了一个生物适形的新时代，有物理适形和生物适形紧密结合的多维适形治疗将成为新世纪肿瘤放射治疗的发展方向。Chao等采用Cu-ATSM作为PET乏氧示踪剂，在头颈部肿瘤进行了体模及人体研究，结果表明，利用Cu-ATSM PET及逆向计划系统在GTV接受70Gy的同时，给予PET显示的乏氧靶区剂量可达到80Gy，而腮腺剂量大多低于30Gy，这一研究证实了生物调强的可能性(Biological Intensity Modulated RT)。California大学的研究人员采用质子核磁光谱成像，应用于前列腺癌放射治疗计划和治疗评估。在肿瘤区胆碱的相对浓度较高，而正常前列腺组织和良性增生区的柠檬酸浓度较高。基于这一区别，他们正在利用IMRT计划对高胆碱/柠檬酸区域给予更高剂量的照射，同样基于生物适形调强的治疗模式。
放射增敏和放射增敏剂(Radiosentization & Radiosenitizer)
放射增敏剂可分为六大类：(1)DNA前体类似物(2)DNA修复抑制剂(3)含碘化合物(4)巯基结合剂(5)DNA结合剂(6)乏氧细胞增敏剂。传统的放射增敏剂主要包括两大类：(1)亲电子硝基化合物，以MISO及其衍生物为代表，但神经毒性限制了临床应用，新型的药物如SR-2508、AK-2123等增敏效率更高，毒性低，已进入了临床试验。(2)生物还原活性物，目前研究以SR4233(Tirapazamine，TPZ)最为引人注目，TPZ最早由美国斯坦福大学开发，对乏氧细胞有选择毒性，效应比达50-150。在多中心III期临床研究中，TPZ与顺铂联合治疗NSCLC，明显提高了疗效。目前进行TPZ与顺铂及放疗并用治疗头颈部肿瘤的I期临床研究，初步结果令人鼓舞。理想的放射增敏剂最好能满足以下要求：(1)对肿瘤细胞有放射增敏作用，而对正常细胞不增敏(2)对正常组织无毒性或毒性很低(3)有理想的脂水分配系数，能透入肿瘤细胞和乏氧区，而不分布或少分布到易引起毒性反应的正常组织(4)化学性质稳定，生物半衰期适当(5)在整个细胞周期都有效；(6)分次治疗如2Gy时有增敏作用。目前已有的增敏剂还不能完全达到上述要求。
特别指出的，近年来随着人类基因组计划的初步完成及后基因计划的开展，肿瘤基因治疗和基因增敏日益受到重视，基因水平的改变不仅是预测肿瘤放射敏感性的重要指标，更可成为修饰放射敏感性的关键靶点，重点可归纳为以下几个方面，(1)抑癌基因增敏：抑癌基因的失活不但是肿瘤发生发展的关键因子，也是影响放射敏感性的重要因素。目前的研究主要以p53为重点。Dahm-Daphi 回顾文献认为p53是人类肿瘤中影响细胞生物学和辐射反应的最普通的突变基因。目前采用腺病毒载体转染野生型p53基因治疗联合放疗在前列腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胶质瘤等体内外研究中均证实野生型p53转染后表达稳定，无明显毒性，抑瘤效果明显，而且可增加放射抗拒性肿瘤的放射敏感性。抑癌基因p16的基因治疗联合放疗增敏也得到了肯定。目前在肿瘤的基因治疗临床试验中，抑癌基因治疗占多数，因此抑癌基因增敏将成为今后重要的联合治疗模式。
(2)癌基因与放疗增敏：Pirollo等提出了一个信号转导模型试图解释癌基因与辐射敏感性的关系，他们认为癌基因raf、mos、PKC在此途径中起中心作用，其上游的一些癌基因(sis、HER-2、met、trk、ras)和下游的基因(ets、myc)也影响放射敏感性水平。目前，干预癌基因表达以修饰辐射敏感性的途径主要有以下方面：①导入癌基因的反义核酸；②阻断癌基因表达通路。其中近年来后者的进展尤其引人注目。例如针对ras活化的法尼西转移酶抑制剂(FTIs)可提高ras突变肿瘤细胞的放射敏感性，FTI与放疗联合治疗头颈部肿瘤已进入临床试验阶段。此外，针对HER-2/neu基因的单克隆抗体可增加乳腺癌细胞的放射敏感性。随着抗HER-2单抗Herceptin通过FDA批准上市，乳腺癌治疗出现了新的模式，被称为乳腺癌治疗的又一里程碑，其放疗增敏作用也在研究中。......（后略) ......
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