胃癌肝转移诊治研究进展.ppt
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参见附件(89KB)。
胃癌肝转移的
预测、诊断和治疗
浙江省人民医院 胃肠外科
邹寿椿
* 肝脏是胃癌、结直肠癌常见转移部位
* 胃癌肝转移6?11%，结直肠癌高达50%
* 影响预后的重要因素
* 影象技术进步+肝切除术开展使结直肠癌肝转移手术治疗取得较好效果
结直肠癌与胃癌肝转移情况比较
结肠癌胃癌
肝转移率 50% 6~11%
切除率 20~50% 10~20%
术后5年生存率 30~50% 0~34%
多发肝转移灶常见更常见
限于肝一叶 25% 10%
腹膜种植、淋巴
结及远位转移较少见多见
肝切除术作用肯定存在争议
一、胃癌肝转移途径、病理特点和临床分期
胃癌肝转移途径
* 血源途径(公认)
? 肝脏接受门静脉(占70?80%)和肝动脉双重血供
? 肝脏血流十分丰富(血液廓清率达1800ml/min)
? 门静脉高糖、低氧、狄氏间隙滤过液富含营养
? 转移灶直径>3cm时，供血主要为肝动脉
* 淋巴途径(Kumagai等)：
? 鼠肠系膜淋巴管阻塞模型：淋巴管阻塞致淋巴及静脉交通支生成
? 淋巴结外侵袭和肝转移之间具有显著的相关性(37例同时性或异时性肝转移 vs 44例无肝转移)
? 结论：淋巴系统与肝转移的确立有密切关系，结外侵袭是胃癌，尤其是胃癌肝转移的一个重要危险因素
胃癌肝转移病理特点
* 下部胃癌肝转移明显多见于胃上部癌
* 肝左、右叶转移的发生率与胃癌原发部位有关
? 下中部胃癌肝右叶转移多见
? 上、中部胃癌肝左叶多见
* 与原发灶位于前后壁无关
(日本癌研会附属医院资料)
胃癌肝转移病理特点
* 早期或进展期，均可发生肝转移(黏膜内癌无肝转移)
* 进展期多于早期，晚期未必都发生肝转移，因此肝转移的发生与胃癌的生物学行为有关
? 膨胀型(BorrmannⅡ、Ⅲ型)> 浸润型
? 分化型约占3/4，未分化型占1/4，乳头状腺癌(9.3%)>管状腺癌次之(6.4%)
? 髓样癌和非黏液样癌>非髓样癌和黏液样癌
? 肠型胃癌易肝转移，弥散型腹膜转移多见(Mori)
* 胃肝样腺癌：腺癌+肝细胞癌，老年人多，AFP高，肝转移率高
胃癌肝转移的临床分期
* 方法较多，无统一标准
* Pack(1958)分为3型：
? 先期转移：先发现转移灶，未发现原发灶，预后差
? 同期转移：同时发现肝转移与原发灶，即同时性肝
转移
? 延期转移：原发灶已切除，随访出现肝转移灶，即
异时性肝转移
* 日本胃癌学会肝转移分型(4型 )
? H0：无转移
? H1：肝转移限于一侧半肝内
? H2：两侧半肝内有少数转移灶
? H3：两侧半肝内有散在而多发的转移灶
* Gayowski(1994)： TNM分期， Ⅰ期和Ⅱ期肝转移经治疗5年生存率达61%( 204例)
二、胃癌肝转移的诊断和预测
* 关键：早期发现----定期随访，全面检查
* 诊断手段：B超，CT，MRI，DSA等
? 直径>2cm ，B超、CT敏感性分别为95~98%及100%
? 直径<1cm，B超敏感性仅6%，CT为57%
? 术中B超(IOUS)、腹腔镜超声(LUS)可提高B超的灵敏度， IOUS的检出率为72%，LUS检测效果要差于IOUS
? CT动脉性门静脉造影(CTAP)可发现直径<1cm肝转移灶
? MRI：动态观察病灶的血供，提高小病灶的检出率。 采用肝细胞特异性对比剂和网状内皮细胞特异性对比剂，可检出直径3mm的病灶
? 术前血管造影(DSA) ：判断有无肝转移，评价肝转移灶的可切除性。术前选择性腹腔动脉造影或肠系膜上动脉造影，可较为准确判断肿瘤大小和浸润情况，诊断肝转移(诊断正确率可达97.6% )
? PET-CT：可选
? 肝穿刺活检：可选
* 胃癌肝转移预测：较困难，术前漏诊率20~30% ，主要方法有
? 多普勒血流灌注指数( DPI)：肝动脉与全肝血流量的比率，比CT更敏感 。 Leen等(1997)：34例术前CT未发现肝转移，14例术后随访出现肝转移，其中13例术前DPI做出了正确的预测
? 病理学：静脉侵袭与肝转移密切相关，静脉浸润的胃癌发生肝转移者可达50%(毛伟征，2002)
? 分子生物学：血管源性因子和黏附分子
* 血管内皮生长因子等与肝转移有关：
CEA 水平：肝转移者临床诊断3.2月以前有显著升高
CD44V6：有无肝转移的表达差异显著
微血管数量：与肝转移发生显著相关
VEGF：高于10.0pg/ml者预后差
* 黏蛋白分子：如CA-199、MUCI及SLX
SLX ：阳性者胃癌肝转移的发生率高，阴性者发生率低
AFP：阳性率为9.8%，阳性者肝转移率37.5%，阴性者12.2%，阳性者肝转移均发生在肝深部并多发，AFP阴性者67%为表面结节而单发，预测肝转移的准确率达75%(Lee，1998)
* 胃癌发生肝转移者有较特殊的生物学行为特征，分子机制研究呈现了从癌浸润、血管生成及癌克隆化增殖及转移过程的调控等各个角度对早期诊断和预测胃癌肝转移的局面，结果作为确诊指标尚缺乏较高的灵敏度和特异度
* 新的克隆基因手段，大样本、高容量筛选已知基因，研究未知基因，有望找出早期诊断和预测胃癌肝转移的有效方法
三、胃癌肝转移的肝切除术
是否切除肝转移灶
结直肠癌-------较好效果
胃 癌--------？
* 胃癌根治基础上，同时或异时行肝转移灶切除者，其1、3和5年生存率分别在45.5~84%、18.2~37%和0~34%左右(数字由笔者综合)
* 行胃癌姑息性切除、未行肝转移灶切除者，平均生存时间仅为6个月，其中H1组为7.5个月；H2组为6个月；H3组为4个月
* 多数学者认为：在已行胃癌根治切除的前提下，切除肝转移灶有积极意义
胃癌肝转移的肝切除术适应症
* 胃原发癌灶已作根治性切除，除肝转移外无其它远处转移及腹膜种植
* 肝转移癌为单个病灶或局限于一个肝叶(H1)，或虽为H2，但转移灶不超过3个
* 全身或肝脏情况能耐受肝切除，无其它严重疾病
胃癌肝转移灶的切除手术
* 切除方式
肝不规则切除：病灶切除、楔形切除、肝段或半肝切除等
* 切除范围切缘至少>1~3cm
* 安全性： 肝功能较好，能耐受， 操作难度不大，死亡率2~7%
* 术前评估----患者受益？
影响手术的预后因素
* 原发灶：无浆膜浸润、分化良好、无淋巴结转移者预后佳
* 肝转移灶：同时性差，异时性好，原发灶与转移灶出现间隔时间超过1年的预后比1年以内的好(Ambiru，2001)
* 转移灶的数目与预后常成反比：1~2个转移灶5年生存率相似，3~4个以上预后较差(Miyazaki，1997)
* 转移灶大小也是影响预后的重要因素，>5cm者预后差，但不是手术的禁忌症
* 切除范围：距肝转移灶边界1cm以上者，能改善预后，直径<4cm的转移瘤行肝段切除或楔形切除并不影响预后(Ambiru，2001)
* 假包膜：有假包膜者预后较好，1、3年生存率分别为87%和51%，无假包膜者仅为57%和0%(Okano，2002)
* 结论
同时或异时性肝转移者在原发灶已 根治或首次术后无复发的前提下，选择合适病例，应尽可能的切除转移灶，对提高患者生存时间是十分有益的
四、胃癌肝转移的非手术治疗
* 胃癌肝转移属H3型的约占51%，适合同时行肝切除者只7%(Fujisaki,2001)
* 在已行肝转移灶切除者中，术后再次复发转移者达72~74%，其中60~85%的复发部位仍在肝脏(王孟喜，2003；Okano, 2002)
* 大部分肝转移患者是无法依靠单纯的手术切除来解决，非手术治疗仍是十分重要的治疗手段
胃癌肝转移的化疗
* 区域性肝动脉灌注化疗(HAI)
* 全身化疗(静脉与口服)
* 43例具有肝转移、没有腹膜播散、接受了各种不同治疗的患者回顾结果(Kunieda，2002)：
? 接受胃癌根治术和肝转移灶切除者、仅行姑息性胃切除者和未接受手术治疗者的5年生存率分别为33.3%、3.7%和0%
? 给于HAI、全身化疗和没有化疗患者的中位生存期分别是353、189和61天
? 化疗者的生存期要显著长于未化疗者
? 接受HAI者生存期明显优于全身化疗者
* 38例有广泛、多发的肝转移灶的胃癌患者行肝动脉插管或肝动脉、门静脉双插管皮下植入药泵，然后定期灌注化疗药物(我院，2003年)结果：
中位生存期
肝动脉插管化疗(超过3年者4例 )19个月
肝动脉、门静脉双插管化疗 22个月
* 建议：对胃癌肝转移患者应尝试根治手术联合HAI或全身化疗
* 化疗方案
旧方案：FMP、FAP和EAP，TRR28~42%
新方案：5FU+CF+吡柔比星，TRR50%
* 推广新的化疗方案对获得有效的治疗有着十分积极的临床意义
肝转移灶的放疗
* 常规的外放疗：姑息作用
* 三维适形疗法：照射肝转移灶，减少对正常肝脏照射量具有一定疗效
* 放射粒子植入：I125、铱等，远期疗效待观察
其它治疗方法
? 微波固化
? 射频
? 无水酒精注射
? 冷冻
? 超声聚焦刀
* 优点：对转移灶发展起一定控制作用，延长患者生存时间
* 缺点：对肝转移灶能否达到足够的无瘤安全边缘难于判断，远期疗效待研究
结语
*不论胃癌原发灶的病期如何，一旦发生肝转移后即为晚期病例
*肝转移的早期诊断尚有困难，治疗上还存在争议
*寻找正确合理的防治胃癌肝转移手段仍是目前面临的课题
胃癌肝转移的
预测、诊断和治疗
浙江省人民医院 胃肠外科
邹寿椿
* 肝脏是胃癌、结直肠癌常见转移部位
* 胃癌肝转移6?11%，结直肠癌高达50%
* 影响预后的重要因素
* 影象技术进步+肝切除术开展使结直肠癌肝转移手术治疗取得较好效果
结直肠癌与胃癌肝转移情况比较
结肠癌胃癌
肝转移率 50% 6~11%
切除率 20~50% 10~20%
术后5年生存率 30~50% 0~34%
多发肝转移灶常见更常见
限于肝一叶 25% 10%
腹膜种植、淋巴
结及远位转移较少见多见
肝切除术作用肯定存在争议
一、胃癌肝转移途径、病理特点和临床分期
胃癌肝转移途径
* 血源途径(公认)
? 肝脏接受门静脉(占70?80%)和肝动脉双重血供
? 肝脏血流十分丰富(血液廓清率达1800ml/min)
? 门静脉高糖、低氧、狄氏间隙滤过液富含营养
? 转移灶直径>3cm时，供血主要为肝动脉
* 淋巴途径(Kumagai等)：
? 鼠肠系膜淋巴管阻塞模型：淋巴管阻塞致淋巴及静脉交通支生成
? 淋巴结外侵袭和肝转移之间具有显著的相关性(37例同时性或异时性肝转移 vs 44例无肝转移)
? 结论：淋巴系统与肝转移的确立有密切关系，结外侵袭是胃癌，尤其是胃癌肝转移的一个重要危险因素
胃癌肝转移病理特点
* 下部胃癌肝转移明显多见于胃上部癌
* 肝左、右叶转移的发生率与胃癌原发部位有关
? 下中部胃癌肝右叶转移多见
? 上、中部胃癌肝左叶多见
* 与原发灶位于前后壁无关
(日本癌研会附属医院资料)
胃癌肝转移病理特点
* 早期或进展期，均可发生肝转移(黏膜内癌无肝转移)
* 进展期多于早期，晚期未必都发生肝转移，因此肝转移的发生与胃癌的生物学行为有关
? 膨胀型(BorrmannⅡ、Ⅲ型)> 浸润型
? 分化型约占3/4，未分化型占1/4，乳头状腺癌(9.3%)>管状腺癌次之(6.4%)
? 髓样癌和非黏液样癌>非髓样癌和黏液样癌
? 肠型胃癌易肝转移，弥散型腹膜转移多见(Mori)
* 胃肝样腺癌：腺癌+肝细胞癌，老年人多，AFP高，肝转移率高
胃癌肝转移的临床分期
* 方法较多，无统一标准
* Pack(1958)分为3型：
? 先期转移：先发现转移灶，未发现原发灶，预后差
? 同期转移：同时发现肝转移与原发灶，即同时性肝
转移
? 延期转移：原发灶已切除，随访出现肝转移灶，即
异时性肝转移
* 日本胃癌学会肝转移分型(4型 )
? H0：无转移
? H1：肝转移限于一侧半肝内
? H2：两侧半肝内有少数转移灶
? H3：两侧半肝内有散在而多发的转移灶
* Gayowski(1994)： TNM分期， Ⅰ期和Ⅱ期肝转移经治疗5年生存率达61%( 204例)
二、胃癌肝转移的诊断和预测
* 关键：早期发现----定期随访，全面检查
* 诊断手段：B超，CT，MRI，DSA等
? 直径>2cm ，B超、CT敏感性分别为95~98%及100%
? 直径<1cm，B超敏感性仅6%，CT为57%
? 术中B超(IOUS)、腹腔镜超声(LUS)可提高B超的灵敏度， IOUS的检出率为72%，LUS检测效果要差于IOUS
? CT动脉性门静脉造影(CTAP)可发现直径<1cm肝转移灶
? MRI：动态观察病灶的血供，提高小病灶的检出率。 采用肝细胞特异性对比剂和网状内皮细胞特异性对比剂，可检出直径3mm的病灶
? 术前血管造影(DSA) ：判断有无肝转移，评价肝转移灶的可切除性。术前选择性腹腔动脉造影或肠系膜上动脉造影，可较为准确判断肿瘤大小和浸润情况，诊断肝转移(诊断正确率可达97.6% )
? PET-CT：可选
? 肝穿刺活检：可选
* 胃癌肝转移预测：较困难，术前漏诊率20~30% ，主要方法有
? 多普勒血流灌注指数( DPI)：肝动脉与全肝血流量的比率，比CT更敏感 。 Leen等(1997)：34例术前CT未发现肝转移，14例术后随访出现肝转移，其中13例术前DPI做出了正确的预测
? 病理学：静脉侵袭与肝转移密切相关，静脉浸润的胃癌发生肝转移者可达50%(毛伟征，2002)
? 分子生物学：血管源性因子和黏附分子
* 血管内皮生长因子等与肝转移有关：
CEA 水平：肝转移者临床诊断3.2月以前有显著升高
CD44V6：有无肝转移的表达差异显著
微血管数量：与肝转移发生显著相关
VEGF：高于10.0pg/ml者预后差
* 黏蛋白分子：如CA-199、MUCI及SLX
SLX ：阳性者胃癌肝转移的发生率高，阴性者发生率低
AFP：阳性率为9.8%，阳性者肝转移率37.5%，阴性者12.2%，阳性者肝转移均发生在肝深部并多发，AFP阴性者67%为表面结节而单发，预测肝转移的准确率达75%(Lee，1998)
* 胃癌发生肝转移者有较特殊的生物学行为特征，分子机制研究呈现了从癌浸润、血管生成及癌克隆化增殖及转移过程的调控等各个角度对早期诊断和预测胃癌肝转移的局面，结果作为确诊指标尚缺乏较高的灵敏度和特异度
* 新的克隆基因手段，大样本、高容量筛选已知基因，研究未知基因，有望找出早期诊断和预测胃癌肝转移的有效方法
三、胃癌肝转移的肝切除术
是否切除肝转移灶
结直肠癌-------较好效果
胃 癌--------？
* 胃癌根治基础上，同时或异时行肝转移灶切除者，其1、3和5年生存率分别在45.5~84%、18.2~37%和0~34%左右(数字由笔者综合)
* 行胃癌姑息性切除、未行肝转移灶切除者，平均生存时间仅为6个月，其中H1组为7.5个月；H2组为6个月；H3组为4个月
* 多数学者认为：在已行胃癌根治切除的前提下，切除肝转移灶有积极意义
胃癌肝转移的肝切除术适应症
* 胃原发癌灶已作根治性切除，除肝转移外无其它远处转移及腹膜种植
* 肝转移癌为单个病灶或局限于一个肝叶(H1)，或虽为H2，但转移灶不超过3个
* 全身或肝脏情况能耐受肝切除，无其它严重疾病
胃癌肝转移灶的切除手术
* 切除方式
肝不规则切除：病灶切除、楔形切除、肝段或半肝切除等
* 切除范围切缘至少>1~3cm
* 安全性： 肝功能较好，能耐受， 操作难度不大，死亡率2~7%
* 术前评估----患者受益？
影响手术的预后因素
* 原发灶：无浆膜浸润、分化良好、无淋巴结转移者预后佳
* 肝转移灶：同时性差，异时性好，原发灶与转移灶出现间隔时间超过1年的预后比1年以内的好(Ambiru，2001)
* 转移灶的数目与预后常成反比：1~2个转移灶5年生存率相似，3~4个以上预后较差(Miyazaki，1997)
* 转移灶大小也是影响预后的重要因素，>5cm者预后差，但不是手术的禁忌症
* 切除范围：距肝转移灶边界1cm以上者，能改善预后，直径<4cm的转移瘤行肝段切除或楔形切除并不影响预后(Ambiru，2001)
* 假包膜：有假包膜者预后较好，1、3年生存率分别为87%和51%，无假包膜者仅为57%和0%(Okano，2002)
* 结论
同时或异时性肝转移者在原发灶已 根治或首次术后无复发的前提下，选择合适病例，应尽可能的切除转移灶，对提高患者生存时间是十分有益的
四、胃癌肝转移的非手术治疗
* 胃癌肝转移属H3型的约占51%，适合同时行肝切除者只7%(Fujisaki,2001)
* 在已行肝转移灶切除者中，术后再次复发转移者达72~74%，其中60~85%的复发部位仍在肝脏(王孟喜，2003；Okano, 2002)
* 大部分肝转移患者是无法依靠单纯的手术切除来解决，非手术治疗仍是十分重要的治疗手段
胃癌肝转移的化疗
* 区域性肝动脉灌注化疗(HAI)
* 全身化疗(静脉与口服)
* 43例具有肝转移、没有腹膜播散、接受了各种不同治疗的患者回顾结果(Kunieda，2002)：
? 接受胃癌根治术和肝转移灶切除者、仅行姑息性胃切除者和未接受手术治疗者的5年生存率分别为33.3%、3.7%和0%
? 给于HAI、全身化疗和没有化疗患者的中位生存期分别是353、189和61天
? 化疗者的生存期要显著长于未化疗者
? 接受HAI者生存期明显优于全身化疗者
* 38例有广泛、多发的肝转移灶的胃癌患者行肝动脉插管或肝动脉、门静脉双插管皮下植入药泵，然后定期灌注化疗药物(我院，2003年)结果：
中位生存期
肝动脉插管化疗(超过3年者4例 )19个月
肝动脉、门静脉双插管化疗 22个月
* 建议：对胃癌肝转移患者应尝试根治手术联合HAI或全身化疗
* 化疗方案
旧方案：FMP、FAP和EAP，TRR28~42%
新方案：5FU+CF+吡柔比星，TRR50%
* 推广新的化疗方案对获得有效的治疗有着十分积极的临床意义
肝转移灶的放疗
* 常规的外放疗：姑息作用
* 三维适形疗法：照射肝转移灶，减少对正常肝脏照射量具有一定疗效
* 放射粒子植入：I125、铱等，远期疗效待观察
其它治疗方法
? 微波固化
? 射频
? 无水酒精注射
? 冷冻
? 超声聚焦刀
* 优点：对转移灶发展起一定控制作用，延长患者生存时间
* 缺点：对肝转移灶能否达到足够的无瘤安全边缘难于判断，远期疗效待研究
结语
*不论胃癌原发灶的病期如何，一旦发生肝转移后即为晚期病例
*肝转移的早期诊断尚有困难，治疗上还存在争议
*寻找正确合理的防治胃癌肝转移手段仍是目前面临的课题
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相关资料1：