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编号:29584
慢性乙型肝炎2007年AASLD 临床指南.ppt
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    参见附件(493KB)。

    慢性乙型肝炎

    2007年AASLD 临床指南

    Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon

    Hepatology Vol.45 No.2 2007; 507-539

    数据来源

    * 截至2006年2月Medline所有发表的文章;2003-2005年的会议上发表的摘要。

    * 美国学院医生手册

    * 指南方针政策(AASLD和AGA)

    * 指南作者在乙肝领域的经验

    * NIH 2000和2006年乙肝指南

    * EASL 2002年指南

    * APSAL 2005年指南修正

    推荐证据级别

    指南建议

    * 提出41条建议,包括:

    * 防止HBV感染

    * 慢性感染人群疾病的控制

    * 慢性HBV感染患者评价

    * 慢性乙肝的治疗

    需要进行HBV检测的人群:

    第一条建议

    * 出生在乙肝高流行区域;

    * 男性同性恋;

    * 曾经使用注射用药;

    * 透析;

    * HIV感染;

    * 孕妇;

    * 家庭成员和性伙伴中有乙肝病毒感染者;

    * 进行HBsAg和抗HBs检测,并且对于血清学检测阴性的人群需要进行乙肝疫苗接种。

    来自I类证据

    指南建议

    * 提出41条建议,包括:

    * 防止HBV感染

    * 慢性感染人群疾病的控制

    * 慢性HBV感染患者评价

    * 慢性乙肝的治疗

    乙肝病毒感染临床术语(1)

    乙肝病毒感染临床术语(2)

    乙肝病毒感染临床术语(3)

    影响乙肝转归的因素

    慢乙肝患者评价和疾病控制

    * 初始评价

    * HBV DNA检测

    * 难以用血清HBV DNA水平确定治疗的适应症和应答

    * 所以,系统监测HBV DNA水平来预测预后和决定是否需要治疗比设定一个单一阈值更为重要。

    * 肝活检

    * 最新研究建议ALT正常值上限男性为30IU/mL,女性为19IU/mL

    * 是否需要肝活检要考虑年龄、新建议的ALT上限、HBeAg情况、HBV DNA水平、和其他提示慢性肝病的临床特征,或门脉高压。

    * 不治疗患者的随访

    * 慢乙肝的治疗

    指南建议

    * 提出41条建议,包括:

    * 防止HBV感染

    * 慢性感染人群疾病的控制

    * 慢性HBV感染患者评价

    * 慢性乙肝的治疗

    慢乙肝的治疗

    * 治疗目标

    * 达到HBV复制持续抑制

    * 肝病好转

    * 最终目标

    * 阻止肝硬化

    * 阻止肝衰竭

    * 阻止肝癌

    慢乙肝抗病毒治疗应答定义

    慢乙肝抗病毒治疗应答评价时间

    治疗应答评估指标

    * 血清ALT复常

    * 血清HBV DNA水平下降

    * HBeAg消失有或没有抗HBe

    * 组织学改善

    HBeAg阳性、核苷初治慢乙肝患者

    抗病毒治疗应答指标结果

    HBeAg阴性、核苷初治慢乙肝患者

    抗病毒治疗应答指标结果

    核苷类似物抗病毒耐药相关定义

    抗病毒耐药的表现

    抗病毒的耐药

    * 耐药突变被选择的发生率的相关因素

    * 治疗前HBV DNA水平

    * 快速地抑制病毒

    * 治疗连续时间

    * 既往有无核苷类似物治疗

    * 在已获准上市的核苷类药物中,核苷初治患者中拉米夫定耐药发生率最高,而恩替卡韦最低。

    * 拉米夫定耐药HBV突变在停药后4年还能够检测到

    * 所以,及早检测到病毒学突破,及时干预能够防止肝炎复燃和肝脏失代偿。

    安全性:标准干扰素和长效干扰素

    * 早期感冒样症状:

    * 发热、寒颤、头痛、不适、肌痛

    * 乏力、食欲减退、体重减轻、轻度脱发

    * 骨髓抑制见于 干扰素?

    * ALT复燃见于30%-40%干扰素?治疗患者

    * 情绪不稳是干扰素?最麻烦的副作用:

    * 焦虑、易惹激、抑郁、甚至自杀倾向

    * 其它:

    * 抗生素抵抗;

    * 高或低甲状腺素

    * 视网膜损伤

    安全性:核苷类似物

    * 大多具有良好的耐受性;

    * 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦妊娠分级为C

    * 替比夫定妊娠分级为B

    * 阿德福韦10mg肾毒性发生率:

    * 代偿性肝脏疾病治疗4-5年为3%

    * 接受移植患者治疗1年为12%

    * 失代偿患者治疗1年为28%

    * 恩替卡韦在啮齿类动物研究中当剂量达到人的3-40倍时发现肺腺瘤、脑神经胶质瘤和肝癌发生率增加。

    * 至今,在分别接受恩替卡韦和拉米夫定治疗的患者中肝癌和其它肿瘤的发生率没有区别;

    获准治疗乙肝药物比较

    其它治疗

    * 恩曲他滨(Emtriva, FTC)

    * 获准适应症:HIV

    * 商用名:Emtriva 和 Truvada

    * 结构和拉米夫定相似,可以选择出其耐药位点

    * 替诺夫韦(Viread)

    * 获准适应症:HIV

    * 商用名:Viread 和 Truvada

    * 结构和阿德福韦相似,但用于治疗的是其最有剂量

    * Clevudine(LFMAU)

    * 获准适应症:HBV

    * 特征在于在一些患者中停止治疗后病毒抑制为维持最长达24周

    * 胸腺肽

    * 刺激T细胞功能

    * 发表的数据有所矛盾

    联合治疗

    * 潜在优势:

    * 增加或协同增效抗病毒作用,同时减少或延缓耐药的发生;

    * 潜在不利:

    * 增加费用

    * 增加药物毒性

    * 药物相互作用

    * 研究发现

    * 没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。

    * 没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发生

    推荐治疗

    * 目前慢乙肝治疗的局限

    * 不能根除CHB和有限的长期疗效

    * 治疗选择的考虑因素

    * 患者年龄、肝病严重程度、治疗应答可能、潜在不良事件

    HBeAg+、HBV DNA>20,000 IU/mL

    慢乙肝患者的推荐治疗

    HBeAg-

    慢乙肝患者的推荐治疗

    HBeAg+/- 肝硬化

    代偿性慢乙肝患者

    HBeAg+/- 肝硬化

    失代偿性慢乙肝患者

    抗病毒-耐药HBV的控制

    抗病毒-耐药HBV的控制

    2007年AASLD指南

    最新治疗推荐:强效抗病毒和低耐药发生的药物

    * 核苷初治患者

    * pIFN, ADV, 和ETV被推荐为首选治疗

    * 由于耐药率高,LVD和LdT不被推荐为首选治疗

    * 经治患者

    * ETV可以作为LVD失效后的一个治疗选择

    *警示:LVD耐 是产生ETV耐药前提条件

    * 建议ADV(或 TDF) 和LVD联合用药治疗LVD耐药(或LdT耐药)

    * Truvada (TDF + FTC) 被建议用于耐药患者的治疗 (LVDR, ADVR, LdTR)

    * 伴HBV DNA可检测的肝硬化患者

    * ADV和ETV被推荐首选,而LVD和LdT因高耐药率而不列为首选治疗

    * 在失代偿性疾病患者中推荐 LVD (或 LdT) + ADV, 或 ETV作为首选

    AASLD 指南建议

    * 有关患者治疗的建议

    * 来自中高流行地区的人员,有高危行为的人还有孕妇应做 HBV筛查

    * 肝活检不再强制作为起始评估指标,更依赖于HBV DNA 和ALT的检测.

    * 正常 ALT 的患者继续不考虑治疗(正常ALT值有减低的倾向,男性30IU/mL/女性19IU/mL?)

    * 联合治疗仅推荐用于对耐药的HBV的治疗

    * 尽管未被批准指征,TDF 和 Truvada 被推荐用于耐药HBV的治疗

    备用片子

    慢性HBV感染个体咨询和预防乙肝传播的建议

    (第2至7条建议)

    * 携带者应该被咨询以防止HBV传播(III)

    * 携带者的家庭成员和性伴侣如果HBV血清学指标为阴性的,需要接受乙肝疫苗接种。(III)

    * HBV感染母亲的新生儿在生产时需要接受HBIG和乙肝疫苗,并完成建议的疫苗系列。(I)

    * 有HBV感染危险的人员如HBsAg阳性母亲的婴儿、医疗人员、透析患者、和携带者的性伴侣需要进行疫苗接种后的应答检测。(III)

    * 疫苗接种后检测对于携带者母亲的婴儿在其9到15个月时进行,而在其它人群中在最后一剂疫苗接种后1-2月时进行。(III)

    * 对于疫苗应答的慢性血液透析的患者建议每年进行随访检测。

    * 在乙肝携带者建议戒酒或仅限制饮酒

    * 对于仅抗HBc阳性和来自没有HBV危险因素的低流行区域的人群需要给予全系列的乙肝疫苗接种。(II-2)

    慢性HBV感染人群初始评估建议

    * 对于新诊断慢性HBV感染的人群初始评估需要包括:病史、体检、和实验室检查。(III)

    * 所有慢乙肝的人群没有经过甲肝免疫的都需要接受间隔6-18个月的2个剂量的甲肝疫苗。(II-3)

    慢性HBV感染患者监查随访建议

    * 符合慢性乙肝标准的HBeAg阳性和阴性患者需要进行是否需要治疗的评估。(I)

    * HBeAg阳性患者:

    * HBeAg阳性患者持续ALT正常需要每3-6个月检测ALT。当ALT开始上升时,和ALT一起增加检测HBV DNA的频率。HBeAg状态需要每6-12个月检测一次。

    * HBeAg阳性患者,其HBV DNA水平>20,000IU/ml,在ALT水平上升处于1-2 x ULN之间连续3-6个月后,或HBeAg阳性患者,其HBV DNA水平>20,000IU/ml而年龄>40岁,需要肝活检,并且在肝活检显示中度/重度炎症或显著纤维化则需要治疗。(III) HBeAg阳性患者,其HBV DNA水平>20,000IU/ml,ALT水平上升持续3-6个月>2 x ULN则需要考虑治疗。(III)

    * HBeAg阴性患者:

    * HBeAg阴性患者,ALT正常而且HBV DNA<2,000IU/ml需要在确诊后的第1年每3个月检测ALT,以确认其为真正的"非活动性携带状态",之后每6-12月检测一次。(III)

    * 如果ALT或AST升高超出正常值上限,需要增加检测频率并对HBV DNA进行检测。(III)

    * 患者为非活跃性HBsAg携带状态没有抗病毒治疗的指征,但这些患者需要被监测(建议12条)。(II-2)

    HCC筛查建议

    * HCC高风险的HBV携带者,如超过40岁的亚裔男性和超过50岁的亚裔女性,肝硬化人群,有HCC家族史的人群,超过20岁的非洲人,和任何超过40岁有持续或间歇性ALT升高和/或高HBV DNA水平>2,000IU/ml需要每6-12个月进行超声筛查。(II-2)

    * 如果对于HCC高风险的HBV携带者所居住地区超声检查不容易获得,需要考虑定期进行AFP筛查。(II-2)

    治疗人群和抗病毒药物选择建议

    * HBeAg阳性慢乙肝患者

    * ALT超出2倍正常值上限或活检显示中度/重度肝脏炎症,同时HBV DNA>20,000IU/ml。这类患者应该考虑进行治疗。(I)

    * 在代偿性肝病患者中治疗应该延缓3-6个月,视有无HBeAg自发血清学转换在决定治疗。(II-2)

    * 有黄疸型ALT复燃患者需要立即治疗。(III)

    * 初始治疗可选用任一6个获准的抗病毒药物,但推荐pegIFN-?、阿德福韦、或恩替卡韦。(I)

    * ALT持续正常或小幅上升(<2被正常值上限).这类患者通常不进行治疗。(I)

    * 有ALT水平波动或小幅升高特别在年龄超过40岁患者中考虑进行肝活检。(II-3)

    * 如果肝活检显示中度/重度炎性坏死或显著纤维化,则需要开始治疗。(I)

    * 儿童有ALT上升高于2倍的正常值上限。这类患者如果ALT水平持续升高在这个水平超过6个月,则需要治疗。(I)

    * 初始治疗可以用IFN- ?或拉米夫定。(I)

    治疗人群和抗病毒药物选择建议

    * HBeAg阴性慢乙肝患者(血清HBV DNA>20,000IU/ml和升高的ALT>2倍的正常值上限)需要考虑治疗。(I)

    * 对于低HBV DNA水平(2,000-20,000IU/ml)和升高的ALT水平处于正常值上限或小幅升高的HBeAg阴性患者需要考虑进行肝活检。(II-2)

    * 如果活检显示中度/重度炎症或显著纤维化,则需要开始治疗。(I)

    * 初始治疗可选用任一6个获准抗病毒药物,但长期治疗的需要推荐pegIFN-?、阿德福韦、或恩替卡韦。(I- pegIFN-?、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定;II-1- IFN-?和拉米夫定).

    治疗人群和抗病毒药物选择建议

    * 患者对于之前的IFN-?(标准或长效)治疗没有应答者,如果患者符合所列治疗的标准可以用核苷类似物(NA)。(I)

    * 患者在核苷类似物治疗至少6个月后血清HBV DNA水平下降<2log,没有达到初始应答,应该考虑转换到一种可选择的治疗。(III)......(后略) ......