他汀类药物临床应用安全性评价.ppt
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参见附件(459kb)。
他汀类药物临床应用安全性评价
中南大学
湘雅二医院
赵水平
他汀安全性
* 患者和医生共同关注的问题。
* 患者和医生的认识均存误区。
* 正确认识此问题是非常必要。
他汀安全性报告
* 2002年8月，美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所(ACC/AHA/NHLBI)发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议
* 2006年4月他汀安全评估工作组在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，以及系列专题报告
他汀安全性的困惑
* 肝脏功能的影响?
* 肾脏功能的影响?
* 肌肉系统的影响?
* 神经系统的影响?
* 肿瘤危险的影响?
1.他汀引起转氨酶发生情况怎样?
* 通常有0.5%至2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高
* 按照新药申请(NDAs)资料和每个上市他汀处方信息，接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶(ALT或AST)升高>3×ULN比率<1%，但使用高剂量(80mg/d)则达2%-3%。
2.他汀相关的肝酶升高代表肝损伤吗?
* ALT/AST升高常呈一过性,继续用药,70%患者转氨酶将自然恢复
* 同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生
* 单纯ALT/AST升高不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害
3.非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者可使用他汀吗?
* 非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者往往伴有高脂血症,也常为心血管危险人群
* 他汀治疗不会增加肝损害
* 小规模研究显示:他汀能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学变化
4.他汀可引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡吗?
> 迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人?¤年
> 偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起死亡. 51741例移植病例中3例与他汀导致的AHF相关.
> 特异质反应
他汀相关肝酶异常的转归
5.与肝脏相关的他汀禁忌证有哪些?
* 2002年ACC/AHA/NHLBI:
活动性或慢性肝病
* 2006年NLA:
慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证
不同他汀没有差别!
6.他汀类药物对肝功能影响有什么特点?
* 一般不会对肝功能有明显的不良的影响，若有不良影响则多发生在用药后1-3个月。
* 他汀类药引起转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。
* 他汀类药物引起的肝脏转氨酶升高属于类效应,等效剂量的他汀效应相似。
> 若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特类药物、抗生素、抗癌药等。
> 与他汀剂量有一定的关系。
美国脂质协会他汀安全性评估建议
Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C
> 无需常规监测肝功能，但是...
> 需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等
> 考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能
> 如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀
> 若治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高1-3倍ULN之间，不必停用他汀
美国脂质协会他汀安全性评估建议
Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C
> 如果治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高超过3 倍ULN (>120U/L)，随访病人并进行复查，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀
> 慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗
他汀的肝脏不良反应小结
> 现用他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物
> ALT升高：起始或中等剂量的发生率<1%，高剂量 <3%，转氨酶异常与肝病发生率增高不具有相关性
> 他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表肝损害或肝功能不全
> 从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益巨大，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。
7.他汀可引起肾功能不全或急性肾衰?
* FDA AERS数据库，每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是0.3-0.9例
* 大规模临床试验(CARE、LIPID和WOSCOPS)报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近
* FDA NDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据
* 急性间质性肾炎(个例报道)
8.他汀可引起蛋白尿吗?
* 实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收
* 目前批准他汀内,大规模临床试验未见蛋白尿报道
* FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据
* 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d
* 目前批准他汀内,大规模临床试验未见蛋白尿报道
* FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据
* 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d
9.他汀可引起肾小管损害吗?
* 实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收
* 临床未见引起肾小管酸中毒
* 未见引起其他肾小管指标异常
10.他汀可引起肾小球损伤吗?
* 他汀应用未引起肾小球组织学变化
* 未见肾小球损伤临床研究证据
* 未见肾病性蛋白尿
11.他汀可引起血尿吗?
* 目前批准他汀内,大规模临床试验未见血尿报道
* FDA NDA也未见他汀与血尿证据
* 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致血尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d
12.他汀可引起慢性肾病(CKD)吗?
* 不会
* 小规模一些研究发现他汀可减慢肾功能下降的速率
* 大型临床试验发现,他汀改善肌酐指标,具有肾脏保护性效果
13.他汀可用于透析或未行透析的慢性肾病(CKD)患者吗?
* 可以
* CKD时,可增加某些他汀血清水平,须做剂量调整,存在他汀个效应
* 美国肾病基金会提出了指南
肾功能对他汀剂量的影响
根据肾功能调整他汀剂量
药物 GFR (mL/min/1.73 m2)降低调整 ......
他汀类药物临床应用安全性评价
中南大学
湘雅二医院
赵水平
他汀安全性
* 患者和医生共同关注的问题。
* 患者和医生的认识均存误区。
* 正确认识此问题是非常必要。
他汀安全性报告
* 2002年8月，美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所(ACC/AHA/NHLBI)发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议
* 2006年4月他汀安全评估工作组在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，以及系列专题报告
他汀安全性的困惑
* 肝脏功能的影响?
* 肾脏功能的影响?
* 肌肉系统的影响?
* 神经系统的影响?
* 肿瘤危险的影响?
1.他汀引起转氨酶发生情况怎样?
* 通常有0.5%至2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高
* 按照新药申请(NDAs)资料和每个上市他汀处方信息，接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶(ALT或AST)升高>3×ULN比率<1%，但使用高剂量(80mg/d)则达2%-3%。
2.他汀相关的肝酶升高代表肝损伤吗?
* ALT/AST升高常呈一过性,继续用药,70%患者转氨酶将自然恢复
* 同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生
* 单纯ALT/AST升高不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害
3.非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者可使用他汀吗?
* 非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者往往伴有高脂血症,也常为心血管危险人群
* 他汀治疗不会增加肝损害
* 小规模研究显示:他汀能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学变化
4.他汀可引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡吗?
> 迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人?¤年
> 偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起死亡. 51741例移植病例中3例与他汀导致的AHF相关.
> 特异质反应
他汀相关肝酶异常的转归
5.与肝脏相关的他汀禁忌证有哪些?
* 2002年ACC/AHA/NHLBI:
活动性或慢性肝病
* 2006年NLA:
慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证
不同他汀没有差别!
6.他汀类药物对肝功能影响有什么特点?
* 一般不会对肝功能有明显的不良的影响，若有不良影响则多发生在用药后1-3个月。
* 他汀类药引起转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。
* 他汀类药物引起的肝脏转氨酶升高属于类效应,等效剂量的他汀效应相似。
> 若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特类药物、抗生素、抗癌药等。
> 与他汀剂量有一定的关系。
美国脂质协会他汀安全性评估建议
Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C
> 无需常规监测肝功能，但是...
> 需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等
> 考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能
> 如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀
> 若治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高1-3倍ULN之间，不必停用他汀
美国脂质协会他汀安全性评估建议
Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C
> 如果治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高超过3 倍ULN (>120U/L)，随访病人并进行复查，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀
> 慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗
他汀的肝脏不良反应小结
> 现用他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物
> ALT升高：起始或中等剂量的发生率<1%，高剂量 <3%，转氨酶异常与肝病发生率增高不具有相关性
> 他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表肝损害或肝功能不全
> 从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益巨大，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。
7.他汀可引起肾功能不全或急性肾衰?
* FDA AERS数据库，每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是0.3-0.9例
* 大规模临床试验(CARE、LIPID和WOSCOPS)报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近
* FDA NDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据
* 急性间质性肾炎(个例报道)
8.他汀可引起蛋白尿吗?
* 实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收
* 目前批准他汀内,大规模临床试验未见蛋白尿报道
* FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据
* 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d
* 目前批准他汀内,大规模临床试验未见蛋白尿报道
* FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据
* 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d
9.他汀可引起肾小管损害吗?
* 实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收
* 临床未见引起肾小管酸中毒
* 未见引起其他肾小管指标异常
10.他汀可引起肾小球损伤吗?
* 他汀应用未引起肾小球组织学变化
* 未见肾小球损伤临床研究证据
* 未见肾病性蛋白尿
11.他汀可引起血尿吗?
* 目前批准他汀内,大规模临床试验未见血尿报道
* FDA NDA也未见他汀与血尿证据
* 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致血尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d
12.他汀可引起慢性肾病(CKD)吗?
* 不会
* 小规模一些研究发现他汀可减慢肾功能下降的速率
* 大型临床试验发现,他汀改善肌酐指标,具有肾脏保护性效果
13.他汀可用于透析或未行透析的慢性肾病(CKD)患者吗?
* 可以
* CKD时,可增加某些他汀血清水平,须做剂量调整,存在他汀个效应
* 美国肾病基金会提出了指南
肾功能对他汀剂量的影响
根据肾功能调整他汀剂量
药物 GFR (mL/min/1.73 m2)降低调整 ......
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