ACS的药物治疗.ppt
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急性冠状动脉综合征的药物治疗
天津医科大学第二医院
张承宗
概念：3个主要含义：不稳定性心绞痛(UA)；无ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)；ST段抬高心肌梗死(STEMI)
* UA特点为无心肌坏死，60天内新发或恶化心绞痛或MI发生后24小时心绞痛。ECG可正常、ST段压低、T波倒置或非特异改变。
* NSTEMI特点为严重胸痛，有心肌坏死。ECG可正常、ST段压低、T波倒置，新的束支传导阻滞或非特异性改变。
* STEMI特点为严重胸痛，有心肌坏死。ECG可见ST段抬高。
本文着重讨论UA/NSTEMI的处理。
* STEMI早期再灌注治疗包括溶栓、冠状动脉内介入(PTCA和支架术，PCI)和急症处理及恢复期二级预防，不作重点讨论，另有专题。
硝酸盐或硝酸酯类
* 药理作用
* 1.松弛血管平滑肌，动静脉扩张20~40ug/min，容量血管40~100ug/min，动静脉相等>100ug/min
* 2.心脏动力作用
* 需氧减少：心室充盈压↓，心室容积↓，收缩压↓，射血时间↓
需氧增加：反射性心率↑，反射性心肌收缩↑
净效应：心肌需氧下降
3.保证心肌氧供
促进侧枝循环，血流再分布，改善心内膜下缺血，解除冠状动脉痉挛
作用机制
* 通过内皮细胞内皮衍生松弛因子(EPRF)即一氧化氮(NO)，硝酸盐为供体，与内源性巯基作用产生鸟嘌呤核苷单磷酸(cGMP)，另外还可促进前列腺素合成。
药代动力学
*硝酸甘油舌下、口腔粘膜喷雾、静脉、口服或局部给药,迅速转变成无活性代谢产物,即同分异构体1,2和1,3甘油二硝酸盐,均可见于尿中,半衰期很短在5分钟内。有机硝酸酯类包括硝酸异山梨醇,肝脏为主要代谢部位,通过谷胱甘肽硝酸酯还原酶去硝基变成2-异山梨醇-硝酸盐和5-异山梨醇-硝酸盐,后者对血管作用强大,均从尿排泄。5-单硝酸异山梨醇半衰期4～6小时左右,比母体长。血浆硝酸盐水平和发挥作用时间存在个体差异,慢性给药血浆清除率下降。
* 通过三种途径寻求长效制剂：①改变硝酸甘油的分子结构,得出长时间作用口服吸收的化合物;②组成随时间释放药物的口服制剂;③改变给药途径。硝酸甘油分子结构改变产生的硝酸异山梨醇和硝酸戊四醇酯(pentaerythritol tetranitrate)是长时间作用的口服剂。
药物种类、动力学、剂量
表-1硝酸盐类剂量和动力学
药物常用剂量开始作用时间峰作用维持时间
舌下硝酸甘油 0.3～0.6mg2～ 5min4～8min 10～30min
硝酸甘油气雾剂0.4mg2～ 5min4～8min 10～30min
舌下双硝酸异山梨醇2.5～10mg3～15min 15～60min 1～2hour
硝酸甘油粘膜膏1～3mg 2～ 5min 4～10min 3～5hour
口服双硝酸异山梨醇5～30mg15-30min 45～120min 3～6hour
口服5-单硝异酸山梨醇 10～20mg30-60min 90～180min 4～8hour
5-单硝酸异山梨醇缓释剂 40～50mg60-120min300min8～12hour
口服硝酸戊四醇酯 10～40mg 30min 3～6hour
硝酸甘油油膏(2%)1/2～2英寸20～60min 60-120min 3～8hour
硝酸甘油皮肤斑帖剂5～20mg30～60min 60～180min 24hour
心绞痛的治疗
*包括急性冠状动脉综合征中不稳定型心绞痛,尤其冠状动脉痉挛所致。急性发作,应用吸入和舌下含化制剂,甚至可用静脉滴注。维持治疗和予防发作,采用口服和皮肤制剂。
* 随机对照试验表明在改善病死率和病残率为终点方面，缺乏统计学依据，静脉与口服联合或局部应用硝酸盐无明确优点。有机硝酸盐应用后降低不稳定型心绞痛缺血事件发生的频度，其作用包括冠状血管扩张、前负荷和后负荷减少、穿壁血流的再分布、血管痉挛的缓解和抗血小板作用。随机对照试验，用静脉硝酸盐6.25～8mg/h滴注24小时以上，硝酸异山梨醇组疼痛和心电图缺血发作明显降低。然而另一试验表明,40例静息心绞痛患者随机接受静脉硝酸甘油(10~200ug/min)或联合口服双硝酸异山梨醇(80~240 ug/min)和局部2%硝酸甘油油膏(0.5~2.0英寸,6小时一次),72小时以上控制缺血无明显差别。静脉硝酸甘油优点为快速滴注,生物半衰期3分钟,如发生副作用停药后可快速消失，对不稳定型心绞痛进展到心肌梗死的预防可能有益。短期指标和长期预后结果有时并不一致。
充血性心力衰竭的治疗
*冠心病患者产生急性左心衰竭，该类药物有一定疗效。硝酸甘油或硝酸异山梨醇可降低升高的左室舒张末压和周围血管阻力以改善心排血量,与利尿剂正性肌力药物联合尚可一次性推注双硝酸异山梨醇10～20mg治疗急性肺水肿,紧急舌下含化硝酸甘油和双酸异山梨醇亦有暂时疗效。有证据表明,难治性心衰EF<25%者,静脉滴注亦有益处。VHeFT-Ⅰ和VHeft-Ⅱ试验证明,肼苯达嗪+双硝酸异山梨醇和依那普利对降低病死率有效;VHeFT-Ⅰ尚观察到前者EF增加。
副作用和禁忌症
* 1.头痛，血管扩张作用，复性血红蛋白
* 2.血压下降，眩晕，恶心、呕吐
* 3.眼压增高，故青光眼禁用
* 4.禁与万艾可(Viagra)合用
* 5.撤药综合征
耐受性和预防
β肾上腺素能受体阻滞剂(β-blocker)
* 能够选择性的阻断肾上腺素能β受体的一组药物,简称β-阻滞剂。60年代开始发现为萘心定(pronethalol)，但副作用和毒性大，同种的普萘洛尔(propranolol)，过去称为心得安，首先进入美国，以后在世界范围广泛应用。40多年来药理学上已取得可喜进展，种类大量增加，临床应用日趋广泛于心血管系统和其他疾病，但是不同类型药物存在着差别。
β受体阻滞剂的药理和分类(一)
表β-阻滞剂的分类
类别和制剂部分激动作用膜稳定作用
(内源性交感活性) (奎尼丁样作用)
第一类:非选择性(β1+β2)阻滞
第一组 氧烯洛尔 Oxprenolol+ +
阿赖洛尔 Alprenolol
希丙洛尔 Penbutolol
第二组 普萘洛尔 Propranolol - +
第三组 布新洛尔 Bucindolol+ -
卡替洛尔 Carteolol
吲哚洛尔 Pindolol
第四组 索他洛尔 Sotalol - -
噻吗洛尔 Timolol
纳多洛尔 Nadolol
β受体阻滞剂的药理和分类(二)
第二类:心脏选择性(β1)阻滞
第一组 醋丁洛尔 Acebutolol + +
第三组 普拉洛尔 Practolol+ -
第四组 阿替洛尔 Atenolol- -
美托洛尔 Metoprolol- -
倍他洛尔 Betaxolol - -
贝凡洛尔 Bevantolol- ？
比索洛尔 Bisoprolol - -
艾司洛尔 Esmolol - -
第三类:非选择性阻滞+α阻滞
第二组 拉贝洛尔 Labetolol- +
*卡维地洛尔 Carvedilol
＃地瓦洛尔 Dilevalol + -
第四类:心脏选择性阻滞+α阻滞 (尚无制剂)
*：直接血管扩张#：由于β2激动血管扩张，有的作者列入本组Δ：延长动作电位时间
β受体阻滞剂的药代动力学(一)
* β受体阻滞剂间存在药效学重要变异,也有药物动力学的不同。一些药物是脂溶性,在肝脏经过广泛"首次通过代谢",并迅速透过血脑屏障，代表有普萘洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔和拉贝洛尔。另一些药物是亲水性，尿中以原形排泄，脑穿透率低，不依靠肝代谢，在肾功能衰竭时半衰期增加，代表可有阿替洛尔和索他洛尔等。需要指出β-阻滞剂的治疗持续时间不能以简单的半衰期估算，而药物动力学受体阻滞作用减退仅36%。此外有些受体阻滞剂代谢物也有效。
β受体阻滞剂的药代动力学(二)
表2 临 床 应 用 的 β 受 体 阻 滞 剂 药 代 动 力 学
药物 生物利用率% 半衰期h脂溶性 分布容积L/kg 蛋白结合%原型尿排泄%活性代谢产物
Acebutolol40 3~4 低 1.6 2630~40 有
Atenolol40 6~7 非常低 0.7 5 85无
Betaxolol 8916~22非常低 0.15015 无
Bisoprolol >909~12中 2.9 26~33 50 无
Carteolol856 低 4.0 23~30 50~70 有
Esmolol - 0.15低 3.4 55 2有
Labetalol 256~8中/高 9.4 50 5无
Metoprolol503~7中5.6 12 5无
Nadolol 3020~24 非常低2.1 30 76无
Penbutolol 100 26 高?50~70 <10 ?
Propronolol 362~3高 3.9 93 0.5有
Pindolol953~4 低2.04035~40 无
Sotalol 100 5~13 非常低1.3<1 75 无
Timolol50 4 中1.8<1015无......（后略) ......
急性冠状动脉综合征的药物治疗
天津医科大学第二医院
张承宗
概念：3个主要含义：不稳定性心绞痛(UA)；无ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)；ST段抬高心肌梗死(STEMI)
* UA特点为无心肌坏死，60天内新发或恶化心绞痛或MI发生后24小时心绞痛。ECG可正常、ST段压低、T波倒置或非特异改变。
* NSTEMI特点为严重胸痛，有心肌坏死。ECG可正常、ST段压低、T波倒置，新的束支传导阻滞或非特异性改变。
* STEMI特点为严重胸痛，有心肌坏死。ECG可见ST段抬高。
本文着重讨论UA/NSTEMI的处理。
* STEMI早期再灌注治疗包括溶栓、冠状动脉内介入(PTCA和支架术，PCI)和急症处理及恢复期二级预防，不作重点讨论，另有专题。
硝酸盐或硝酸酯类
* 药理作用
* 1.松弛血管平滑肌，动静脉扩张20~40ug/min，容量血管40~100ug/min，动静脉相等>100ug/min
* 2.心脏动力作用
* 需氧减少：心室充盈压↓，心室容积↓，收缩压↓，射血时间↓
需氧增加：反射性心率↑，反射性心肌收缩↑
净效应：心肌需氧下降
3.保证心肌氧供
促进侧枝循环，血流再分布，改善心内膜下缺血，解除冠状动脉痉挛
作用机制
* 通过内皮细胞内皮衍生松弛因子(EPRF)即一氧化氮(NO)，硝酸盐为供体，与内源性巯基作用产生鸟嘌呤核苷单磷酸(cGMP)，另外还可促进前列腺素合成。
药代动力学
*硝酸甘油舌下、口腔粘膜喷雾、静脉、口服或局部给药,迅速转变成无活性代谢产物,即同分异构体1,2和1,3甘油二硝酸盐,均可见于尿中,半衰期很短在5分钟内。有机硝酸酯类包括硝酸异山梨醇,肝脏为主要代谢部位,通过谷胱甘肽硝酸酯还原酶去硝基变成2-异山梨醇-硝酸盐和5-异山梨醇-硝酸盐,后者对血管作用强大,均从尿排泄。5-单硝酸异山梨醇半衰期4～6小时左右,比母体长。血浆硝酸盐水平和发挥作用时间存在个体差异,慢性给药血浆清除率下降。
* 通过三种途径寻求长效制剂：①改变硝酸甘油的分子结构,得出长时间作用口服吸收的化合物;②组成随时间释放药物的口服制剂;③改变给药途径。硝酸甘油分子结构改变产生的硝酸异山梨醇和硝酸戊四醇酯(pentaerythritol tetranitrate)是长时间作用的口服剂。
药物种类、动力学、剂量
表-1硝酸盐类剂量和动力学
药物常用剂量开始作用时间峰作用维持时间
舌下硝酸甘油 0.3～0.6mg2～ 5min4～8min 10～30min
硝酸甘油气雾剂0.4mg2～ 5min4～8min 10～30min
舌下双硝酸异山梨醇2.5～10mg3～15min 15～60min 1～2hour
硝酸甘油粘膜膏1～3mg 2～ 5min 4～10min 3～5hour
口服双硝酸异山梨醇5～30mg15-30min 45～120min 3～6hour
口服5-单硝异酸山梨醇 10～20mg30-60min 90～180min 4～8hour
5-单硝酸异山梨醇缓释剂 40～50mg60-120min300min8～12hour
口服硝酸戊四醇酯 10～40mg 30min 3～6hour
硝酸甘油油膏(2%)1/2～2英寸20～60min 60-120min 3～8hour
硝酸甘油皮肤斑帖剂5～20mg30～60min 60～180min 24hour
心绞痛的治疗
*包括急性冠状动脉综合征中不稳定型心绞痛,尤其冠状动脉痉挛所致。急性发作,应用吸入和舌下含化制剂,甚至可用静脉滴注。维持治疗和予防发作,采用口服和皮肤制剂。
* 随机对照试验表明在改善病死率和病残率为终点方面，缺乏统计学依据，静脉与口服联合或局部应用硝酸盐无明确优点。有机硝酸盐应用后降低不稳定型心绞痛缺血事件发生的频度，其作用包括冠状血管扩张、前负荷和后负荷减少、穿壁血流的再分布、血管痉挛的缓解和抗血小板作用。随机对照试验，用静脉硝酸盐6.25～8mg/h滴注24小时以上，硝酸异山梨醇组疼痛和心电图缺血发作明显降低。然而另一试验表明,40例静息心绞痛患者随机接受静脉硝酸甘油(10~200ug/min)或联合口服双硝酸异山梨醇(80~240 ug/min)和局部2%硝酸甘油油膏(0.5~2.0英寸,6小时一次),72小时以上控制缺血无明显差别。静脉硝酸甘油优点为快速滴注,生物半衰期3分钟,如发生副作用停药后可快速消失，对不稳定型心绞痛进展到心肌梗死的预防可能有益。短期指标和长期预后结果有时并不一致。
充血性心力衰竭的治疗
*冠心病患者产生急性左心衰竭，该类药物有一定疗效。硝酸甘油或硝酸异山梨醇可降低升高的左室舒张末压和周围血管阻力以改善心排血量,与利尿剂正性肌力药物联合尚可一次性推注双硝酸异山梨醇10～20mg治疗急性肺水肿,紧急舌下含化硝酸甘油和双酸异山梨醇亦有暂时疗效。有证据表明,难治性心衰EF<25%者,静脉滴注亦有益处。VHeFT-Ⅰ和VHeft-Ⅱ试验证明,肼苯达嗪+双硝酸异山梨醇和依那普利对降低病死率有效;VHeFT-Ⅰ尚观察到前者EF增加。
副作用和禁忌症
* 1.头痛，血管扩张作用，复性血红蛋白
* 2.血压下降，眩晕，恶心、呕吐
* 3.眼压增高，故青光眼禁用
* 4.禁与万艾可(Viagra)合用
* 5.撤药综合征
耐受性和预防
β肾上腺素能受体阻滞剂(β-blocker)
* 能够选择性的阻断肾上腺素能β受体的一组药物,简称β-阻滞剂。60年代开始发现为萘心定(pronethalol)，但副作用和毒性大，同种的普萘洛尔(propranolol)，过去称为心得安，首先进入美国，以后在世界范围广泛应用。40多年来药理学上已取得可喜进展，种类大量增加，临床应用日趋广泛于心血管系统和其他疾病，但是不同类型药物存在着差别。
β受体阻滞剂的药理和分类(一)
表β-阻滞剂的分类
类别和制剂部分激动作用膜稳定作用
(内源性交感活性) (奎尼丁样作用)
第一类:非选择性(β1+β2)阻滞
第一组 氧烯洛尔 Oxprenolol+ +
阿赖洛尔 Alprenolol
希丙洛尔 Penbutolol
第二组 普萘洛尔 Propranolol - +
第三组 布新洛尔 Bucindolol+ -
卡替洛尔 Carteolol
吲哚洛尔 Pindolol
第四组 索他洛尔 Sotalol - -
噻吗洛尔 Timolol
纳多洛尔 Nadolol
β受体阻滞剂的药理和分类(二)
第二类:心脏选择性(β1)阻滞
第一组 醋丁洛尔 Acebutolol + +
第三组 普拉洛尔 Practolol+ -
第四组 阿替洛尔 Atenolol- -
美托洛尔 Metoprolol- -
倍他洛尔 Betaxolol - -
贝凡洛尔 Bevantolol- ？
比索洛尔 Bisoprolol - -
艾司洛尔 Esmolol - -
第三类:非选择性阻滞+α阻滞
第二组 拉贝洛尔 Labetolol- +
*卡维地洛尔 Carvedilol
＃地瓦洛尔 Dilevalol + -
第四类:心脏选择性阻滞+α阻滞 (尚无制剂)
*：直接血管扩张#：由于β2激动血管扩张，有的作者列入本组Δ：延长动作电位时间
β受体阻滞剂的药代动力学(一)
* β受体阻滞剂间存在药效学重要变异,也有药物动力学的不同。一些药物是脂溶性,在肝脏经过广泛"首次通过代谢",并迅速透过血脑屏障，代表有普萘洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔和拉贝洛尔。另一些药物是亲水性，尿中以原形排泄，脑穿透率低，不依靠肝代谢，在肾功能衰竭时半衰期增加，代表可有阿替洛尔和索他洛尔等。需要指出β-阻滞剂的治疗持续时间不能以简单的半衰期估算，而药物动力学受体阻滞作用减退仅36%。此外有些受体阻滞剂代谢物也有效。
β受体阻滞剂的药代动力学(二)
表2 临 床 应 用 的 β 受 体 阻 滞 剂 药 代 动 力 学
药物 生物利用率% 半衰期h脂溶性 分布容积L/kg 蛋白结合%原型尿排泄%活性代谢产物
Acebutolol40 3~4 低 1.6 2630~40 有
Atenolol40 6~7 非常低 0.7 5 85无
Betaxolol 8916~22非常低 0.15015 无
Bisoprolol >909~12中 2.9 26~33 50 无
Carteolol856 低 4.0 23~30 50~70 有
Esmolol - 0.15低 3.4 55 2有
Labetalol 256~8中/高 9.4 50 5无
Metoprolol503~7中5.6 12 5无
Nadolol 3020~24 非常低2.1 30 76无
Penbutolol 100 26 高?50~70 <10 ?
Propronolol 362~3高 3.9 93 0.5有
Pindolol953~4 低2.04035~40 无
Sotalol 100 5~13 非常低1.3<1 75 无
Timolol50 4 中1.8<1015无......（后略) ......
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相关资料1：
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- 尼莫地平辅助其他药物治疗糖尿病周围神经病变40例疗效观察.pdf
- 《皮肤病药物治疗新进展》.陈志强,夏隆庆.扫描版.pdf
- 肺血栓栓塞症的抗凝药物治疗.pdf
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- 室性心律失常药物治疗选择.pdf
- 慢性心衰的药物治疗pdf.pdf
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