口服地高辛个体化给药方案设计 .doc
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口服地高辛个体化给药方案设计
【摘要】 本文以药物动力学理论和地高辛的临床应用实践设计个体化给药方案，并进行地高辛中毒除血药浓度外机体因素的探讨，旨在提供口服地高辛临床应用中安全有效的给药方案。
【关键词】 地高辛；药物动力学；个体化给药；中毒剂量；肾功能不全
地高辛是临床最常用的强心苷类药物，但因其治疗指数低，治疗剂量与中毒剂量比较接近，加之个体差异大，因此临床有时需要监测用药。效应不足或中毒的原因也是多方面的，临床应用须结合实际情况予以分析。本文结合其药代动力学参数和各种不同情况下的变化，计算合理的给药方案，供临床参考。
1 地高辛给药剂量计算
1.1 有效血药浓度的确定 地高辛血清治疗窗浓度范围我国目前尚未统一。《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2000年版)规定为0.50～2.00μg/L[1]，而《治疗药物监测》中为0.80～2.00μg/L[2]。最近国内有学者提出将地高辛的治疗浓度定为0.5～1.5μg/L较为合适[3]。由于没有研究显示较高的地高辛血清浓度会带来明显的临床益处，因此，制定地高辛血清浓度宜选择较低数值，以避免地高辛中毒。
1.2 一般情况下给药剂量 地高辛在体内按一级速率过程消除，其重要药动学参数为：t1/2=36h，Vd=6.8L/kg，口服F=70%，血浆蛋白结合率：25%。中毒症状一般发生在血药浓度>2.00μg/L时。
正常情况下，地高辛的最高血药浓度可选择在1.50μg/L左右比较安全，因此根据药物代谢学原理，如采用目前常用的每日维持量给药方式，给药剂量可依据公式计算：
D=CSSmax×Vd×(1-e-kr)=0.0015×6.8×(1-e0.693/36×24)=3.77(μg/kg)
CSSmin=CSSmax×e-kt1/2=0.945(μg/L)
CSSav=1.44×t1/2×D/Vd×τ=1.17(μg/L)
D：维持剂量； CSSmax：最高血药浓度；CSSmin ：最低血药浓度； CSSav：平均稳态血药浓度；K：消除速率常数；τ:给药间隔时间
目前此法常用，因为按一级消除动力学的规律，该法经过4～5个t1/2，约6～7天后，可达稳态血药浓度而发挥稳定的治疗作用，也可避免以前负荷剂量法引起的洋地黄中毒[4]。特别对病情不紧急者用这种给药方法，既安全又有效。
对于肥胖的患者，地高辛的给药剂量应按标准体重计算，因为脂肪组织不摄取强心苷，标准体重可按公式简单换算。
男性：标准体重(kg)＝身高(cm)-105
女性：标准体重(kg)＝身高(cm)-100
1.3 肾功能不全者给药剂量调整 地高辛主要经肾排泄，原形药物在尿中可达所给药量的60%～90%，以肾小球滤过及肾小管分泌两种方式排出而不被肾小管重吸收。清除率与肌酐相当，所以，肾功能不全者服用地高辛易致中毒，而肝功能不全者可以安全使用。对肾功能不全者可以根据反映肾小球滤过功能的肌酐清除率(Clcr)来计算给药量。由于地高辛的治疗指数低，为避免毒性反应的发生，一般采用减少剂量，给药间隔时间不变的方法进行调整。因此给药间隔仍为24h，而给药量可根据公式[5]调整为：
剂量肾衰=正常人剂量×[1-F(1-Clcr/100)]
F值为原形药物从尿中排出的分数，肌酐清除率的单位为ml/min，能使用临床实际测定值更好，也可以依据血清肌酐浓度用经验公式计算：
成年男性：Clcr(ml/min) = (140-年龄)/72×血清肌酐浓度(mg/dl)×体重(kg)
成年女性的肌酐清除率可在男性的基础上再乘以0.85求得。
如:患者,女，93岁。支气管哮喘、慢性心力衰竭。体重50kg，身高155cm，血清肌酐值90μmol/L。计算该患者地高辛的给药剂量。
肌酐清除率Clcr = 140-93/72×90×0.0113×50×0.85= 27.3(ml/min)
剂量肾衰=3.77×[1-0.7(1-27.3/100)]=1.85(μg /kg)
给药剂量=1.85×10-3× 50=0.09 (mg)
1.4 药物相互作用时应注意剂量调整 地高辛可与抗心律失常药、保钾利尿剂、肝药酶诱导剂和抑制剂相互作用，通过药动学使血药浓度改变，并影响地高辛的疗效和毒性。
奎尼丁可增加地高辛的吸收率，降低地高辛分布容积、肾清除率、肝脏代谢及胆汁排泄率，使地高辛血药浓度提高一倍，合用时宜减少地高辛用量，一般为正常剂量2/3～1/2左右。胺碘酮可降低地高辛肾清除率，使其血药浓度升高。钙离子拮抗剂能抑制地高辛经肾小管分泌，降低地高辛的肾及肾外清除率，使地高辛的血药浓度升高，两药合用应减少地高辛的用量。
保钾类利尿剂均可增加地高辛血药浓度，可能与降低地高辛的肾及肾外清除率有关。
肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等可促进地高辛代谢 ......
口服地高辛个体化给药方案设计
【摘要】 本文以药物动力学理论和地高辛的临床应用实践设计个体化给药方案，并进行地高辛中毒除血药浓度外机体因素的探讨，旨在提供口服地高辛临床应用中安全有效的给药方案。
【关键词】 地高辛；药物动力学；个体化给药；中毒剂量；肾功能不全
地高辛是临床最常用的强心苷类药物，但因其治疗指数低，治疗剂量与中毒剂量比较接近，加之个体差异大，因此临床有时需要监测用药。效应不足或中毒的原因也是多方面的，临床应用须结合实际情况予以分析。本文结合其药代动力学参数和各种不同情况下的变化，计算合理的给药方案，供临床参考。
1 地高辛给药剂量计算
1.1 有效血药浓度的确定 地高辛血清治疗窗浓度范围我国目前尚未统一。《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2000年版)规定为0.50～2.00μg/L[1]，而《治疗药物监测》中为0.80～2.00μg/L[2]。最近国内有学者提出将地高辛的治疗浓度定为0.5～1.5μg/L较为合适[3]。由于没有研究显示较高的地高辛血清浓度会带来明显的临床益处，因此，制定地高辛血清浓度宜选择较低数值，以避免地高辛中毒。
1.2 一般情况下给药剂量 地高辛在体内按一级速率过程消除，其重要药动学参数为：t1/2=36h，Vd=6.8L/kg，口服F=70%，血浆蛋白结合率：25%。中毒症状一般发生在血药浓度>2.00μg/L时。
正常情况下，地高辛的最高血药浓度可选择在1.50μg/L左右比较安全，因此根据药物代谢学原理，如采用目前常用的每日维持量给药方式，给药剂量可依据公式计算：
D=CSSmax×Vd×(1-e-kr)=0.0015×6.8×(1-e0.693/36×24)=3.77(μg/kg)
CSSmin=CSSmax×e-kt1/2=0.945(μg/L)
CSSav=1.44×t1/2×D/Vd×τ=1.17(μg/L)
D：维持剂量； CSSmax：最高血药浓度；CSSmin ：最低血药浓度； CSSav：平均稳态血药浓度；K：消除速率常数；τ:给药间隔时间
目前此法常用，因为按一级消除动力学的规律，该法经过4～5个t1/2，约6～7天后，可达稳态血药浓度而发挥稳定的治疗作用，也可避免以前负荷剂量法引起的洋地黄中毒[4]。特别对病情不紧急者用这种给药方法，既安全又有效。
对于肥胖的患者，地高辛的给药剂量应按标准体重计算，因为脂肪组织不摄取强心苷，标准体重可按公式简单换算。
男性：标准体重(kg)＝身高(cm)-105
女性：标准体重(kg)＝身高(cm)-100
1.3 肾功能不全者给药剂量调整 地高辛主要经肾排泄，原形药物在尿中可达所给药量的60%～90%，以肾小球滤过及肾小管分泌两种方式排出而不被肾小管重吸收。清除率与肌酐相当，所以，肾功能不全者服用地高辛易致中毒，而肝功能不全者可以安全使用。对肾功能不全者可以根据反映肾小球滤过功能的肌酐清除率(Clcr)来计算给药量。由于地高辛的治疗指数低，为避免毒性反应的发生，一般采用减少剂量，给药间隔时间不变的方法进行调整。因此给药间隔仍为24h，而给药量可根据公式[5]调整为：
剂量肾衰=正常人剂量×[1-F(1-Clcr/100)]
F值为原形药物从尿中排出的分数，肌酐清除率的单位为ml/min，能使用临床实际测定值更好，也可以依据血清肌酐浓度用经验公式计算：
成年男性：Clcr(ml/min) = (140-年龄)/72×血清肌酐浓度(mg/dl)×体重(kg)
成年女性的肌酐清除率可在男性的基础上再乘以0.85求得。
如:患者,女，93岁。支气管哮喘、慢性心力衰竭。体重50kg，身高155cm，血清肌酐值90μmol/L。计算该患者地高辛的给药剂量。
肌酐清除率Clcr = 140-93/72×90×0.0113×50×0.85= 27.3(ml/min)
剂量肾衰=3.77×[1-0.7(1-27.3/100)]=1.85(μg /kg)
给药剂量=1.85×10-3× 50=0.09 (mg)
1.4 药物相互作用时应注意剂量调整 地高辛可与抗心律失常药、保钾利尿剂、肝药酶诱导剂和抑制剂相互作用，通过药动学使血药浓度改变，并影响地高辛的疗效和毒性。
奎尼丁可增加地高辛的吸收率，降低地高辛分布容积、肾清除率、肝脏代谢及胆汁排泄率，使地高辛血药浓度提高一倍，合用时宜减少地高辛用量，一般为正常剂量2/3～1/2左右。胺碘酮可降低地高辛肾清除率，使其血药浓度升高。钙离子拮抗剂能抑制地高辛经肾小管分泌，降低地高辛的肾及肾外清除率，使地高辛的血药浓度升高，两药合用应减少地高辛的用量。
保钾类利尿剂均可增加地高辛血药浓度，可能与降低地高辛的肾及肾外清除率有关。
肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等可促进地高辛代谢 ......
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