女性心血管病用药特点 .doc
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女性心血管病用药特点
河北医科大学第二医院郝玉明
编者按：随着心血管疾病发病率的增高，心血管疾病用药成了人们越来越关注的问题，男性和女性对心血管药物存在着不同的反应，郝玉明教授就女性心血管疾病的用药做了如下详细阐述。
随着心血管疾病性别差异相关知识的增长，近年来适应性别的诊断方法和治疗措施引起了心血管医生广泛关注。男性和女性对心血管药物存在不同反应的现象很常见，这是因为在生理学、药代动力学和药效学等方面存在性别差异。
生理学方面的性别差异包括：女性具有较低的体重指数和较小的器官容量，这导致女性具有较小的分布容积；女性拥有较高的脂肪比例，这增加了脂溶性药物分布容积；在女性的月经周期过程中，较高的雌激素水平促使钠、水潴留，导致组织液的比例波动较大；女性肾小球滤过率和肌酐清除率较男性低。另外，在心血管系统同样存在性别差异。包括：女性心脏体积小；休息状态下女性平均心率较男性快3~5次/分；女性心动周期长短在整个月经周期是变化的，在月经期延长，这种周期性波动在完全阻断自主神经后不再出现；女性有较长的校正QT间期(QTc)和较短的窦房结恢复时间等。
药代动力学的研究证实大多数药物存在性别差异，药物代谢酶活性的性别差异可能存在临床意义。许多心血管药物经细胞色素P450系统的酶代谢，内源性激素包括雌激素和黄体酮也经过这些酶代谢。人类肝组织活检发现女性CYP3A4信使RNA表达高，CYP3A4水平约为男性两倍，CYP3A4参与50%以上药物的首过效应。这个酶的底物包括：阿托伐他汀、地尔硫卓、维拉帕米、雌二醇、尼莫地平、奎尼丁等。部分参与普萘洛尔代谢的CYP2C19和CYP2C9(底物包括：氟伐他汀、托拉塞米、氯沙坦和厄贝沙坦等)的活性在男女之间是否存在差别报道较少。而CYP2D6(底物包括：恩卡尼、氟卡尼、美西律、普罗帕酮、美托洛尔等)的活性在男女之间没有差别。有关药物转运载体方面的性别差异资料较少，其表达和活性由基因成分和性激素调控。CYP3A4同功酶和多种药物输出载体P-糖蛋白存在多种底物交叉现象，提示CYP3A4清除的性别差异可能是因为女性肝脏P-糖蛋白的表达低。但最近的研究并没有发现肝脏这种载体的表达在男女间存在不同。大多数药物代谢酶和药物载体具有基因变异性。这种变异可导致酶的活性减弱，例如CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9等，或者可能导致酶活性增加，例如CYP2D6。酶的活性降低导致相对药物"过量"，在增加药物不良反应中起关键作用，但目前还没有证据显示这种基因变异频度在男女之间存在差异。
另外，女性特殊性还应考虑月经周期、怀孕和绝经等可能会对药代动力学产生影响。有报道月经期、怀孕和卵巢切除可以调控CYP2D6的活性，但其临床意义还不清楚。另外还应考虑外源性激素治疗的相互作用，如口服避孕药和激素替代治疗。雌激素和黄体酮与多种心血管药物存在相互作用(可能是通过抑制CYP酶或增加药物糖脂化)。活体资料显示口服避孕药物可以增加或降低其他药物浓度。
女性较男性更容易发生药物不良反应，约增加50~70%。尽管根本原因已经阐明，除了药代动力学和药效学的差异外，还应考虑激素和免疫方面的差异。
常用心血管药物的女性用药特点：
一、β受体阻滞剂
实验证据表明雌激素缺乏时心肌β1受体上调，不伴亲合力改变，雌激素和黄体酮的补充治疗可以预防这种上调。在内源性雌激素的作用下，降低心脏对儿茶酚胺类药物的交感神经反应。因为性激素可以调节心脏和血管的β肾上腺素受体，β受体阻滞剂的性别差异是可以理解的。
药代动力学的性别差异常被描述在心脏选择性和非选择性β受体阻滞剂。选择性β1受体阻滞剂美托洛尔主要通过CYP2D6代谢，证据显示男性这种酶的活性高，美托洛尔的清除快。即使在校正体重后女性具有明显低的外周美托洛尔分布容积。因此，女性美托洛尔血浆水平明显高于男性，最大可超过100%。在接受口服避孕药物治疗的女性中其血药浓度会进一步升高。对非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔，血浆浓度女性最高可超过男性80%。与较高的血浆β受体阻滞剂水平一致，女性常表现出较低的心率和血压，而且在相同条件下女性运动时心率增加幅度小。
大部分β受体阻滞剂治疗心肌梗死的2级预防临床终点研究，在考虑性别差异时的结果是矛盾的，然而这些研究未能纳入足够数量的女性患者以产生有意义的结果。有关美托洛尔治疗心肌梗死的随机研究中，在降低心血管死亡率方面女性与男性相当。最近有关β受体阻滞剂治疗心衰的研究，支持男性患者预后受益较女性患者好的假设，这些研究女性患者较男性略少一些。在MERIT-HF(控释/缓释美托洛尔治疗慢性心衰的随机干预试验)和COPERNICUS(卡维地洛前瞻随机生存试验)中女性亚组分析死亡率降低不具有统计学意义，只有在CIBIS Ⅱ(心功能不全比索洛尔研究Ⅱ)中女性预后价值有统计学意义。资料显示β受体阻滞剂治疗心衰，女性较男性获益少，这样的结果不仅是因为女性在研究中的比例少，而且因为所入选的女性大多为高龄和病重的患者。将3个β受体阻滞剂治疗心衰的研究汇总在一起进行荟萃分析，结果显示在女性患者中降低死亡率仍有意义。
二、肾素-血管紧张素系统(RAS)对抗剂
雌激素升高血管紧张素Ⅱ的血浆水平，通过负反馈调节持续降低ACE、肾素活性和血管紧张素Ⅱ1型受体的表达，雌激素诱导的RAS的抑制是一种净效应。因此女性绝经前较绝经后ACE的活性低，这种差异可以被激素替代抵消。内源性雌激素的心脏保护作用可能部分是得益于对RAS的抑制。ACEI对RAS的调节效应是否会受到激素的影响还不确定。性别相关的药代动力学差异在卡托普利和赖诺普利中没有被发现。不同ACEI制剂在男女间的降压效果是相当的。
ACEI是治疗心衰的基石，大量的终点研究验证了其预后益处。有关女性的研究资料较少，因为在大多数研究中女性患者入选少。荟萃分析显示ACEI治疗心衰时，女性获益不如男性。30项ACEI治疗心衰研究的联合分析显示，男性死亡率和/或因心衰住院率降低37%，而女性仅降低22%。一项有关ACEI治疗心肌梗死早期伴左心功能不全研究的荟萃分析，发现在预后和住院率方面男女获益相当。
ACEI在不伴有左心功能不全的心血管性疾病的一级和二级预防中是否仍能发挥有益的作用，在HOPE、EUROPA、PEACE中进行检验。HOPE发现女性高危患者服用ACEI可以降低死亡率38%，这与男性患者的结果相似。EUROPA证实了HOPE研究中男性结果，由于入选的女性患者数较少(14.5%)，有关女性的结果没有意义。PEACE研究入选确诊的冠心病患者服用群多普利，最近发表的结果显示在心血管死亡方面ACEI与安慰剂没有差异。该研究女性占18%，未能发现性别差异。与HOPE和EUROPA研究不同，PEACE研究产生阴性结果的原因可能为：除不同ACEI制剂的个体差异外，PEACE研究入选低危患者和其中大部分患者入选前服用他汀类药物。女性是否从ACEI治疗中获益较少的问题仍然未被明确阐述。
ACEI的最常见不良反应咳嗽的发生率女性高于男性，约为1.5~2倍。而血管神经性水肿等其他不良反应的发生率未见性别差异。
除ACEI外，血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体拮抗剂在心血管疾病的治疗中起着重要作用。大多数AT1受体拮抗剂未观察到与性别相关的药代动力学差异。女性氯沙坦和替米沙坦的最大血浆浓度为男性的2倍，但并不推荐因此而进行剂量调整。
最近有关AT1受体拮抗剂的大型研究有：高血压LIFE、VALUE；心衰ELITEⅡ、Val-HeFT和CHARM；心肌梗死后VALIANT、OPTIMAAL等。这些研究均未发现性别差异。然而除了LIFE外(女性占54%)，其他研究的女性比例低：VALUE
42%、ELITEⅡ 30%、Val-HeFT 20%、CHARM 31%、VALIANT 31%、OPTIMAAL 29%。
RAS的远端组分醛固酮是心血管治疗的另一个主要目标。选择性醛固酮受体阻滞剂依普利酮的药代动力学男女之间没有明显差异。据我们所知，目前还没有关于非选择性醛固酮阻滞剂螺内酯药代动力学的性别差异性研究。无论是RALES(非选择性醛固酮阻断对严重缺血性和非缺血性心衰提供良好预后，女性27%)，还是EPHESUS(选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮治疗心肌梗死后左室射血分数小于40%，女性28%)研究均未发现存在性别差异。
三、钙通道阻滞剂
研究显示部分钙通道阻滞剂药代动力学存在性别差异。这些钙通道阻滞剂存在肝脏首过效应，是CYP3A4的底物，而CYP3A4活性女性较男性高。因此女性钙通道阻滞剂清除快、血浆水平低，例如：硝苯地平。另外，静脉注射维拉帕米后女性的清除也较男性快，提示肝脏代谢的性别差异。尽管单剂量服用维拉帕米后女性清除慢，但口服达到稳态后女性清除较男性快。这种药代动力学差异对药效学的影响是轻微的，因为有证据表明应用维拉帕米女性的降压幅度更明显。随着年龄的增长维拉帕米的清除减慢，可以解释其降压效果老年女性(大于60岁)好于年轻女性(20~30岁)。
不同钙通道阻滞剂间的药代动力学差异是否具有临床意义没有确定性结论。ACCT研究发现调整剂量-体重后，氨氯地平在女性中的降压效果更明显。这种效应受到是否应用激素替代治疗的影响。HOT研究观察阿司匹林和非洛地平强化降压对心血管事件的影响，必要时可以联合其他降压药物，结果显示女性低舒张压者心肌梗死的发生率明显降低。这种倾向在男性中也同样存在，但结果不具有统计学意义。大部分应用钙拮抗剂的高血压试验入选男女比例相当或女性多于男性，结果均显示预后不存在性别差异。
四、地高辛
一项DIG研究(观察地高辛在心衰患者中的效应)的事后分析显示预后存在明显性别差异。与男性比较，女性服用地高辛较安慰剂死亡率明显升高33.1% vs28.9%。原因可能是女性地高辛相对过量(尽管服用剂量小，女性具有较高的血浆地高辛水平)。另一项DIG研究的回顾性分析强调地高辛血浆水平的重要性，较高水平的地高辛血浆浓度在男性同样死亡率较高，而低浓度与较好的预后相关。死亡率增加与高浓度地高辛的致心律失常有关。强心甙作用的性别差异可以用细胞对钠和钙的处理男女间不同解释。女性红细胞钠离子浓度和钠泵较男性低。女性心衰患者骨骼肌钠泵较男性少。这些资料推广到心肌细胞可以解释细胞膜上低数量的活性钠泵使心衰患者易发生致命心律失常。
另一个重要方面是激素替代治疗的影响。一项HERS研究(观察激素替代治疗在绝经后女性心血管疾病二级预防中的作用)的亚组分析，表明接受激素替代治疗的女性患者服用地高辛会增加第一年冠状动脉事件发生率。但这种不良预后在接受激素替代治疗而未服用地高辛的患者中没有见到。因为这项研究服用地高辛未能做到随机，女性是否不宜服用地高辛和是否能这样解释高冠状动脉事件发生率还有待进一步阐明。DIG研究入选的女性患者平均年龄66岁，绝大多数已经绝经。在这项研究中激素替代治疗未被评估，致使不可能评价激素替代治疗对地高辛不良效应的影响是否存在性别差异。
五、抗心律失常药物
很早以前人们发现心肌复极化存在性别差异。1920年Bazett发现女性具有较长的QTc。尽管本文讨论了一些解释如自主神经系统差异和性激素对心肌的影响，但根本机制仍未得到确切的阐述。儿童时期男女的QT间期是相当的，而青春期后随着雄激素的升高男性QT间期缩短，这个事实支持性激素影响QT间期。
获得性长QT综合征的发生率女性较男性稍多。这种综合征不仅可以被抗心律失常药物诱发，而且被多种其他药物诱发，包括精神药物和抗生素如琥乙红霉素。Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物具有延长QT间期的特性，在女性患者常常导致尖端扭转室速。除了女性基础QT间期较长外，其他对该现象的可能解释还包括激素的影响和相对于体重的高剂量。性激素调整离子通道可能起着特殊作用，女性心肌钾通道的活性和密度有别于男性，导致服用可延长QT间期的药物时增加了易损性。
一些抗心律失常药物存在药代动力学和/或药效学性别差异的证据可能解释女性QT间期延长的原因。例如ⅠA类抗心律失常药物普鲁卡因胺，其血清水平女性大约较男性高30%。该发现主要归因于女性低体重指数和低分布容积。奎尼丁可以导致明显QT间期延长，尽管男女间血清药物浓度相当。一项在健康女性中进行的Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特的研究，发现女性QT间期较男性长，还发现女性QT间期明显存在周期性波动，在排卵和月经期最长。另外，女性应用索他洛尔后复极明显延长，可能是通过阻断快钾通道实现的。尽管相当数量的研究未能进行性别差异性分析，没有包括足够数量的女性患者，但有明确的证据显示抗心律失常药物在复极阶段存在性别差异，这可能具有临床意义。
尽管胺碘酮具有较少的致心律失常作用，但应用该Ⅲ类抗心律失常药物女性发生尖端扭转室速的几率是男性的两倍。目前还没有关于女性应用胺碘酮对预后不利的合理评价。例如观察胺碘酮在心力衰竭和无症状室性心律失常中应用的CHF
Stat研究只入选1%的女性患者。GESICA研究观察在无症状性心律失常的心衰(EF≤35%)患者中应用小剂量胺碘酮对死亡率的影响。尽管该研究中只有19%是女性，亚组分析显示在死亡率和住院率方面男女相当。研究在心肌梗死后患者中胺碘酮应用的EMIAT、CAMIAT试验，同样包含较少比例的女性患者，分别为16%和18%，这些研究也未能发现性别差异。MUSTT回顾性分析在可诱发心动过速的患者中，进行抗心律失常药物和预防性植入除颤器比较。入选患者主要为冠心病、射血分数低<40%、自发性非持续性室速等。结果在致心律失常性死亡、心脏骤停或全因死亡率等方面，没有发现性别差异。
尽管现有资料支持女性更容易发生抗心律失常药物诱发的心律失常，但这种发现对预后的影响还不确定。在今后研究抗心律失常药物时，进行性别特异性分析是必需的，而且应包括足够数量的女性患者。
六、阿司匹林
阿司匹林存在性别差异被人们认识已经很多年。女性阿司匹林的生物利用度高，因为其清除缓慢使得半衰期明显延长。这种差异可能是因为通过与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合的降解途径在男性活性高。口服避孕药可以激活这条降解途径，阿司匹林生物利用度的性别差异在女性服用激素避孕药物后消失。体外研究资料发现阿司匹林对血小板聚集的抑制作用在男性强于女性，睾酮可以加强这种抑制作用，而雌二醇没有这种效果。......（后略) ......
女性心血管病用药特点
河北医科大学第二医院郝玉明
编者按：随着心血管疾病发病率的增高，心血管疾病用药成了人们越来越关注的问题，男性和女性对心血管药物存在着不同的反应，郝玉明教授就女性心血管疾病的用药做了如下详细阐述。
随着心血管疾病性别差异相关知识的增长，近年来适应性别的诊断方法和治疗措施引起了心血管医生广泛关注。男性和女性对心血管药物存在不同反应的现象很常见，这是因为在生理学、药代动力学和药效学等方面存在性别差异。
生理学方面的性别差异包括：女性具有较低的体重指数和较小的器官容量，这导致女性具有较小的分布容积；女性拥有较高的脂肪比例，这增加了脂溶性药物分布容积；在女性的月经周期过程中，较高的雌激素水平促使钠、水潴留，导致组织液的比例波动较大；女性肾小球滤过率和肌酐清除率较男性低。另外，在心血管系统同样存在性别差异。包括：女性心脏体积小；休息状态下女性平均心率较男性快3~5次/分；女性心动周期长短在整个月经周期是变化的，在月经期延长，这种周期性波动在完全阻断自主神经后不再出现；女性有较长的校正QT间期(QTc)和较短的窦房结恢复时间等。
药代动力学的研究证实大多数药物存在性别差异，药物代谢酶活性的性别差异可能存在临床意义。许多心血管药物经细胞色素P450系统的酶代谢，内源性激素包括雌激素和黄体酮也经过这些酶代谢。人类肝组织活检发现女性CYP3A4信使RNA表达高，CYP3A4水平约为男性两倍，CYP3A4参与50%以上药物的首过效应。这个酶的底物包括：阿托伐他汀、地尔硫卓、维拉帕米、雌二醇、尼莫地平、奎尼丁等。部分参与普萘洛尔代谢的CYP2C19和CYP2C9(底物包括：氟伐他汀、托拉塞米、氯沙坦和厄贝沙坦等)的活性在男女之间是否存在差别报道较少。而CYP2D6(底物包括：恩卡尼、氟卡尼、美西律、普罗帕酮、美托洛尔等)的活性在男女之间没有差别。有关药物转运载体方面的性别差异资料较少，其表达和活性由基因成分和性激素调控。CYP3A4同功酶和多种药物输出载体P-糖蛋白存在多种底物交叉现象，提示CYP3A4清除的性别差异可能是因为女性肝脏P-糖蛋白的表达低。但最近的研究并没有发现肝脏这种载体的表达在男女间存在不同。大多数药物代谢酶和药物载体具有基因变异性。这种变异可导致酶的活性减弱，例如CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9等，或者可能导致酶活性增加，例如CYP2D6。酶的活性降低导致相对药物"过量"，在增加药物不良反应中起关键作用，但目前还没有证据显示这种基因变异频度在男女之间存在差异。
另外，女性特殊性还应考虑月经周期、怀孕和绝经等可能会对药代动力学产生影响。有报道月经期、怀孕和卵巢切除可以调控CYP2D6的活性，但其临床意义还不清楚。另外还应考虑外源性激素治疗的相互作用，如口服避孕药和激素替代治疗。雌激素和黄体酮与多种心血管药物存在相互作用(可能是通过抑制CYP酶或增加药物糖脂化)。活体资料显示口服避孕药物可以增加或降低其他药物浓度。
女性较男性更容易发生药物不良反应，约增加50~70%。尽管根本原因已经阐明，除了药代动力学和药效学的差异外，还应考虑激素和免疫方面的差异。
常用心血管药物的女性用药特点：
一、β受体阻滞剂
实验证据表明雌激素缺乏时心肌β1受体上调，不伴亲合力改变，雌激素和黄体酮的补充治疗可以预防这种上调。在内源性雌激素的作用下，降低心脏对儿茶酚胺类药物的交感神经反应。因为性激素可以调节心脏和血管的β肾上腺素受体，β受体阻滞剂的性别差异是可以理解的。
药代动力学的性别差异常被描述在心脏选择性和非选择性β受体阻滞剂。选择性β1受体阻滞剂美托洛尔主要通过CYP2D6代谢，证据显示男性这种酶的活性高，美托洛尔的清除快。即使在校正体重后女性具有明显低的外周美托洛尔分布容积。因此，女性美托洛尔血浆水平明显高于男性，最大可超过100%。在接受口服避孕药物治疗的女性中其血药浓度会进一步升高。对非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔，血浆浓度女性最高可超过男性80%。与较高的血浆β受体阻滞剂水平一致，女性常表现出较低的心率和血压，而且在相同条件下女性运动时心率增加幅度小。
大部分β受体阻滞剂治疗心肌梗死的2级预防临床终点研究，在考虑性别差异时的结果是矛盾的，然而这些研究未能纳入足够数量的女性患者以产生有意义的结果。有关美托洛尔治疗心肌梗死的随机研究中，在降低心血管死亡率方面女性与男性相当。最近有关β受体阻滞剂治疗心衰的研究，支持男性患者预后受益较女性患者好的假设，这些研究女性患者较男性略少一些。在MERIT-HF(控释/缓释美托洛尔治疗慢性心衰的随机干预试验)和COPERNICUS(卡维地洛前瞻随机生存试验)中女性亚组分析死亡率降低不具有统计学意义，只有在CIBIS Ⅱ(心功能不全比索洛尔研究Ⅱ)中女性预后价值有统计学意义。资料显示β受体阻滞剂治疗心衰，女性较男性获益少，这样的结果不仅是因为女性在研究中的比例少，而且因为所入选的女性大多为高龄和病重的患者。将3个β受体阻滞剂治疗心衰的研究汇总在一起进行荟萃分析，结果显示在女性患者中降低死亡率仍有意义。
二、肾素-血管紧张素系统(RAS)对抗剂
雌激素升高血管紧张素Ⅱ的血浆水平，通过负反馈调节持续降低ACE、肾素活性和血管紧张素Ⅱ1型受体的表达，雌激素诱导的RAS的抑制是一种净效应。因此女性绝经前较绝经后ACE的活性低，这种差异可以被激素替代抵消。内源性雌激素的心脏保护作用可能部分是得益于对RAS的抑制。ACEI对RAS的调节效应是否会受到激素的影响还不确定。性别相关的药代动力学差异在卡托普利和赖诺普利中没有被发现。不同ACEI制剂在男女间的降压效果是相当的。
ACEI是治疗心衰的基石，大量的终点研究验证了其预后益处。有关女性的研究资料较少，因为在大多数研究中女性患者入选少。荟萃分析显示ACEI治疗心衰时，女性获益不如男性。30项ACEI治疗心衰研究的联合分析显示，男性死亡率和/或因心衰住院率降低37%，而女性仅降低22%。一项有关ACEI治疗心肌梗死早期伴左心功能不全研究的荟萃分析，发现在预后和住院率方面男女获益相当。
ACEI在不伴有左心功能不全的心血管性疾病的一级和二级预防中是否仍能发挥有益的作用，在HOPE、EUROPA、PEACE中进行检验。HOPE发现女性高危患者服用ACEI可以降低死亡率38%，这与男性患者的结果相似。EUROPA证实了HOPE研究中男性结果，由于入选的女性患者数较少(14.5%)，有关女性的结果没有意义。PEACE研究入选确诊的冠心病患者服用群多普利，最近发表的结果显示在心血管死亡方面ACEI与安慰剂没有差异。该研究女性占18%，未能发现性别差异。与HOPE和EUROPA研究不同，PEACE研究产生阴性结果的原因可能为：除不同ACEI制剂的个体差异外，PEACE研究入选低危患者和其中大部分患者入选前服用他汀类药物。女性是否从ACEI治疗中获益较少的问题仍然未被明确阐述。
ACEI的最常见不良反应咳嗽的发生率女性高于男性，约为1.5~2倍。而血管神经性水肿等其他不良反应的发生率未见性别差异。
除ACEI外，血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体拮抗剂在心血管疾病的治疗中起着重要作用。大多数AT1受体拮抗剂未观察到与性别相关的药代动力学差异。女性氯沙坦和替米沙坦的最大血浆浓度为男性的2倍，但并不推荐因此而进行剂量调整。
最近有关AT1受体拮抗剂的大型研究有：高血压LIFE、VALUE；心衰ELITEⅡ、Val-HeFT和CHARM；心肌梗死后VALIANT、OPTIMAAL等。这些研究均未发现性别差异。然而除了LIFE外(女性占54%)，其他研究的女性比例低：VALUE
42%、ELITEⅡ 30%、Val-HeFT 20%、CHARM 31%、VALIANT 31%、OPTIMAAL 29%。
RAS的远端组分醛固酮是心血管治疗的另一个主要目标。选择性醛固酮受体阻滞剂依普利酮的药代动力学男女之间没有明显差异。据我们所知，目前还没有关于非选择性醛固酮阻滞剂螺内酯药代动力学的性别差异性研究。无论是RALES(非选择性醛固酮阻断对严重缺血性和非缺血性心衰提供良好预后，女性27%)，还是EPHESUS(选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮治疗心肌梗死后左室射血分数小于40%，女性28%)研究均未发现存在性别差异。
三、钙通道阻滞剂
研究显示部分钙通道阻滞剂药代动力学存在性别差异。这些钙通道阻滞剂存在肝脏首过效应，是CYP3A4的底物，而CYP3A4活性女性较男性高。因此女性钙通道阻滞剂清除快、血浆水平低，例如：硝苯地平。另外，静脉注射维拉帕米后女性的清除也较男性快，提示肝脏代谢的性别差异。尽管单剂量服用维拉帕米后女性清除慢，但口服达到稳态后女性清除较男性快。这种药代动力学差异对药效学的影响是轻微的，因为有证据表明应用维拉帕米女性的降压幅度更明显。随着年龄的增长维拉帕米的清除减慢，可以解释其降压效果老年女性(大于60岁)好于年轻女性(20~30岁)。
不同钙通道阻滞剂间的药代动力学差异是否具有临床意义没有确定性结论。ACCT研究发现调整剂量-体重后，氨氯地平在女性中的降压效果更明显。这种效应受到是否应用激素替代治疗的影响。HOT研究观察阿司匹林和非洛地平强化降压对心血管事件的影响，必要时可以联合其他降压药物，结果显示女性低舒张压者心肌梗死的发生率明显降低。这种倾向在男性中也同样存在，但结果不具有统计学意义。大部分应用钙拮抗剂的高血压试验入选男女比例相当或女性多于男性，结果均显示预后不存在性别差异。
四、地高辛
一项DIG研究(观察地高辛在心衰患者中的效应)的事后分析显示预后存在明显性别差异。与男性比较，女性服用地高辛较安慰剂死亡率明显升高33.1% vs28.9%。原因可能是女性地高辛相对过量(尽管服用剂量小，女性具有较高的血浆地高辛水平)。另一项DIG研究的回顾性分析强调地高辛血浆水平的重要性，较高水平的地高辛血浆浓度在男性同样死亡率较高，而低浓度与较好的预后相关。死亡率增加与高浓度地高辛的致心律失常有关。强心甙作用的性别差异可以用细胞对钠和钙的处理男女间不同解释。女性红细胞钠离子浓度和钠泵较男性低。女性心衰患者骨骼肌钠泵较男性少。这些资料推广到心肌细胞可以解释细胞膜上低数量的活性钠泵使心衰患者易发生致命心律失常。
另一个重要方面是激素替代治疗的影响。一项HERS研究(观察激素替代治疗在绝经后女性心血管疾病二级预防中的作用)的亚组分析，表明接受激素替代治疗的女性患者服用地高辛会增加第一年冠状动脉事件发生率。但这种不良预后在接受激素替代治疗而未服用地高辛的患者中没有见到。因为这项研究服用地高辛未能做到随机，女性是否不宜服用地高辛和是否能这样解释高冠状动脉事件发生率还有待进一步阐明。DIG研究入选的女性患者平均年龄66岁，绝大多数已经绝经。在这项研究中激素替代治疗未被评估，致使不可能评价激素替代治疗对地高辛不良效应的影响是否存在性别差异。
五、抗心律失常药物
很早以前人们发现心肌复极化存在性别差异。1920年Bazett发现女性具有较长的QTc。尽管本文讨论了一些解释如自主神经系统差异和性激素对心肌的影响，但根本机制仍未得到确切的阐述。儿童时期男女的QT间期是相当的，而青春期后随着雄激素的升高男性QT间期缩短，这个事实支持性激素影响QT间期。
获得性长QT综合征的发生率女性较男性稍多。这种综合征不仅可以被抗心律失常药物诱发，而且被多种其他药物诱发，包括精神药物和抗生素如琥乙红霉素。Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物具有延长QT间期的特性，在女性患者常常导致尖端扭转室速。除了女性基础QT间期较长外，其他对该现象的可能解释还包括激素的影响和相对于体重的高剂量。性激素调整离子通道可能起着特殊作用，女性心肌钾通道的活性和密度有别于男性，导致服用可延长QT间期的药物时增加了易损性。
一些抗心律失常药物存在药代动力学和/或药效学性别差异的证据可能解释女性QT间期延长的原因。例如ⅠA类抗心律失常药物普鲁卡因胺，其血清水平女性大约较男性高30%。该发现主要归因于女性低体重指数和低分布容积。奎尼丁可以导致明显QT间期延长，尽管男女间血清药物浓度相当。一项在健康女性中进行的Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特的研究，发现女性QT间期较男性长，还发现女性QT间期明显存在周期性波动，在排卵和月经期最长。另外，女性应用索他洛尔后复极明显延长，可能是通过阻断快钾通道实现的。尽管相当数量的研究未能进行性别差异性分析，没有包括足够数量的女性患者，但有明确的证据显示抗心律失常药物在复极阶段存在性别差异，这可能具有临床意义。
尽管胺碘酮具有较少的致心律失常作用，但应用该Ⅲ类抗心律失常药物女性发生尖端扭转室速的几率是男性的两倍。目前还没有关于女性应用胺碘酮对预后不利的合理评价。例如观察胺碘酮在心力衰竭和无症状室性心律失常中应用的CHF
Stat研究只入选1%的女性患者。GESICA研究观察在无症状性心律失常的心衰(EF≤35%)患者中应用小剂量胺碘酮对死亡率的影响。尽管该研究中只有19%是女性，亚组分析显示在死亡率和住院率方面男女相当。研究在心肌梗死后患者中胺碘酮应用的EMIAT、CAMIAT试验，同样包含较少比例的女性患者，分别为16%和18%，这些研究也未能发现性别差异。MUSTT回顾性分析在可诱发心动过速的患者中，进行抗心律失常药物和预防性植入除颤器比较。入选患者主要为冠心病、射血分数低<40%、自发性非持续性室速等。结果在致心律失常性死亡、心脏骤停或全因死亡率等方面，没有发现性别差异。
尽管现有资料支持女性更容易发生抗心律失常药物诱发的心律失常，但这种发现对预后的影响还不确定。在今后研究抗心律失常药物时，进行性别特异性分析是必需的，而且应包括足够数量的女性患者。
六、阿司匹林
阿司匹林存在性别差异被人们认识已经很多年。女性阿司匹林的生物利用度高，因为其清除缓慢使得半衰期明显延长。这种差异可能是因为通过与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合的降解途径在男性活性高。口服避孕药可以激活这条降解途径，阿司匹林生物利用度的性别差异在女性服用激素避孕药物后消失。体外研究资料发现阿司匹林对血小板聚集的抑制作用在男性强于女性，睾酮可以加强这种抑制作用，而雌二醇没有这种效果。......（后略) ......
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