急性肺血栓栓塞症的防治进展.ppt
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急性肺血栓栓塞症的防治进展
中国医学科学院北京协和医院
呼吸科陆慰萱
急性肺血栓栓塞(PTE)治疗方法
* 抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗、外科手术。
* 选择原则-高度个体化。
* 应根据栓塞面积大小、血流动力学状态、基础心肺功能状态、基础疾病、并发症和合并症以及各种疗法的适应证和禁忌证等确定。
PTE防治须遵循下列概念
* 深静脉血栓形成(DVT)和(PTE)是静脉血栓栓塞(VTE)过程中的两种临床表现，常合并发生。PTE是DVT最严重的并发症，加强对DVT的预防和治疗可降低PTE的并发率和猝死危险性。
DVT、PTE演变过程(1)
DVT、PTE演变过程(2)
* PTE来自下肢的DVT栓子占75-90%；
* 来自盆腔静脉、髂静脉或肾静脉、上下腔静脉或中心静脉留置导管的血栓形成占10-20%；
* 肺动脉原发性血栓形成极少数，近年来自前列腺和子宫周围静脉丛的血栓者增多。
国内外PTE的流行病学
* 占住院病人死因的第三类，占术后死亡人数的5%；
* 病死率25-30%，及时治疗降至5-8%，术后死于PTE的病人中25-50%若能在急性期及时治疗可改善预后。
PTE治疗的病理和病理生理基础
* 根据血栓面积大小，对呼吸、心血管功能不同PTE临床分为3种类型
1非大面积PTE：肺血管内血栓较小，右心室后负荷增加，心肌做功、氧耗增加，但右室功能正常。
2次大面积PTE：肺血管内血栓较大，右心室后负荷增加，右室功能障碍，右室壁运动减弱，但血压与组织灌注仍维持在恰当水平。
3大面积PTE：肺血管内血栓很大，使右室扩大，负荷明显增加，并发右室衰竭，而又因右室压力增高与主动脉之间压力梯度缩小，左室搏出量减少，血压可下降(SP<90mmHg或在15分钟以上时间血压下降>10mmHg)或休克(与心律失常、低血容量或感染等因素无关)。
正确的临床判断临床分型
* 危险分类、治疗决策、预后评估作为明智决择。
抗凝概况
* 1961年临床试验确定PTE肝素抗凝治疗地位；
* 1998年第5界北美血栓会议提出肝素治疗的有效剂量及aPTT须达到范围；
* 1999-2000年非巨块型PTE单用肝素抗凝，病死率低于5%；
* 大面积或次大面积型PTE单用抗凝治疗无效,治疗的大面积或次大面积PTE溶栓治疗后须建立肝素抗凝；
* LMWH更适用于出血等危险者。
普通肝素或低分子肝素的作用机制
* 使抗凝血酶Ⅲ中和凝血酶的速率增加1000倍；
* 抑制凝血酶生成及血小板促凝活性。
抗凝治疗的意义
* 降低急性PTE病死率
* 减少严重出血并发症
* 降低PTE复发率
* 医疗费用较低
临床常用抗凝药
* 普通肝素
* 低分子肝素
* 华法令
抗凝治疗适应证
* 不伴血流动力学障碍的急性PTE
* 非近端肢体DVT
* 肺栓塞溶栓后的抗凝治疗
抗凝治疗禁忌证
* 活动性内脏出血
* 凝血机制障碍
* 血小板减少证
* 严重的未控制的高血压
* 急性细菌性心内膜炎
* 严重肝肾功能不全、肝素过敏及近期手术史
肺栓塞抗凝治疗方案
* 开始时静脉泵入普通肝素，然后过渡为口服华法令；
* 开始时皮下注射低分子肝素，然后过渡为口服华法令；
* 整个疗程一直使用皮下注射低分子肝素。
普通肝素使用方法
* 持续静脉泵入：首剂负荷量80u/kg(或5000~10000u静推)继之以18u/kg/h速度泵入；
* 间隙静脉滴注：5000u, q4h;或7500u，q6h静脉滴注；
* 间隙皮下注射：一般先静注3000~5000u,然后按250u/kg，q12h皮下注射
aPTT的调节
* aPTT时间 剂量调整 其他措施aPTT间隔
* (S)(u/kg/h)(h)
* <35(<1.2倍N)+4加冲击量80u/kg 6
* 35~45(1.2~1.5倍N) +2 加冲击量40u/kg6
* 46~70(<1.5~2.3倍N) 0 06
* 71~90(2.3~3.0倍N)-2 06
* <90(<3倍N)-3停药1小时 6
* 注：N代表正常值
普通肝素用药原则
* 快速、足量和个体化，大多数患者的足够SH抗凝量为1000~2000u/h
* 使最初24h内的aPTT延长至正常值的1.5 ~2.5倍，维持5~7天后过渡到口服抗凝药
* 复发性PTE或DVT的急性期，肝素抗凝疗程应7~10天甚至延长到21天或更长
LMWH特点
* 是SH的 短链剂，更能预测抗凝剂量-效应关系，抗Xa因子的作用强于抗IIa因子2~4倍，药物吸收完全、皮下注射、生物利用度高(>90%)、 T1/2较长， 较少发生血小板减少，一般不需监测凝血指标 ，适用于非大面积肺栓塞治疗及PTE和DVT的院外治疗。
各种LMWH的推荐用法
* 那屈肝素钙(Nadroparin,速避凝)<50kg, 0.4ml
* 50~59kg, 0.5ml
*60~69kg,0.6ml
* 70~79kg,0.7ml
* 80~89kg,0.8ml
* >90kg,0.9ml 2次/日*5天诺肝素钠(Enoxaparin,克赛)100 IU/kgQ12h*10天
* 达肝素钠(Dalteparin,法安明)100 IU/kgQ12h* 5天
* 瑞肝素钠(Reviparin)35~45kg,3500IU
* 45~60kg,4200IU
* >60kg, 6300IU 2次/日*5
* 亭扎肝素钠(Tinzaparin) 175 IU/kg 1次/日*5天
维生素K拮抗剂
*用SH/LMWH3~7天后或达到治疗性aPTT水平后都应口服维生素K拮抗剂作为长期抗凝维持治疗。因维生素 K拮抗剂对已活化的凝血因子无效，起效慢，因此不适用于血栓形成的急性期 。
常用维生素K拮抗剂使用方案
* 华法令：首剂3~7.5mg口服，次日3~5mg、 维持量2.5~5mg/日
* .新抗凝片：第一天2~4mg,维持量1~2mg/日
* .双香豆素或新双香豆素，第一天200mg、第二天100mg，维持量25~75mg/日
特点
* 口服2~3天后效果最明显，最初3~5天内有促凝血可能，应在使用肝素稍后(第3天)开始给药并与肝素合用4~5天，避免冲击剂量。
* 调节剂量使INR达2.0~3.0(抗磷脂综合征INR2.5~3.5)，连续两天达2.0~3.0后可停用肝素。
* 不可单独使用作为抗凝治疗的开始。
* 在妊娠头三个月、产前6周、心包渗出、动脉瘤以及消化道溃疡者可选用肝素或低分子肝素，不用华法令。
口服抗凝剂的疗程
* 临时性危险因素：危险因素去除后继续抗凝3个月
* 初次发病且找不到明确危险因素：治疗6个月以上；
* 复发病例/危险因素不能去除的病例：应更长期甚至终生抗凝，包括恶性肿瘤、易栓症、抗心磷脂抗体综合征、复发性VTE等。
口服抗凝药的监测
* 凝血酶原时间(PT)： 是外源性凝血功能的综合检查，正常11~13秒，超过正常对照值3秒为延长。当患者PT/正常参比PT (PTR) 达到2.0~3.0时，为如华法令治疗的理想比值
* 许多因素如食物、药物、肝功能等影响华法令的代谢作用，最常见的情况为广谱抗菌素的使用或停用都可能导致胃肠菌群改变，影响胃肠道对维生素K的吸收，从而影响到凝血功能
影响华发令作用的药物
*
影响华发令作用的疾病
* 起加强作用的疾病起抑制作用的疾病
* 甲状腺功能亢进老年 食中维生素K摄入过多
* 充血性心力衰竭肝病遗传性华发令耐药
* 维生素K缺乏发热 甲状腺功能减低
* 胆道疾病吸收不良肾病综合征
* 恶性肿瘤营养不良
抗凝治疗并发症
* 出血发生率约3%~7%，应查血小板计数和其他凝血指标，与抗凝强度及自身状况有关
* 肝素导致的血小板减低(HIT)是肝素直接引起血小板聚集或由肝素依赖性的IgG抗体导致
* 其他皮肤坏死 、过敏反应、骨质疏松
抗凝治疗期间手术或介入治疗
* 一般性皮下组织手术和介入性治疗可继续抗凝治疗，出血性危险较大时，可暂时INR调节在1.5~2.0
* 需行经皮放置下腔静脉滤器者，也可将INR调整在1.5左右(或PA活动度40%)
* 涉及深部组织而又不易局部止血的手术，可考虑暂缓手术(一般12小时)
* 需急诊手术者可尽快用维生素K中和抗凝剂，只有当INR低于1.5时才考虑手术
* 要立即重建正常止血效果，可输入凝血酶原复合物500~1500u
* 为防止手术后血栓栓塞的危险性，可术后用肝素预防性处理5000u/8~12小时，使PTR在 1.5，组织完全愈合后继续口服抗凝治疗。
抗凝治疗成本一效益比
* 对大部分病人来说，在长期抗凝治疗方案中华法令(INR2.0-3.0)的成本-疗效比是最佳的。
* 孕妇、华法令过敏的病人的以及没有实验室条件进行华法令监测时，可选择皮下注射肝素或低分子肝素长期治疗。
溶栓治疗概况
* 1964，1969溶栓治疗PTE有散在报道；
* 1977，1978美国FDA批准SK、UK用于PTE
治疗；
* 1997-1999国内程显声等进行SK和栓复欣 多中心临床试验。
70S′溶栓治疗的随机对照试验
* 三大缺点：
1、溶栓药输注时间长12-24小时(以为血栓较 大)、效不佳，大出血多；
2、实验室多采血量大次数多(每 4-6小时)；
3、系列肺动脉造影评定治疗效果方法复杂，创
伤、穿刺部位易出血，费用昂贵。
● UPET(1973)，USPET(1974)的投药方案后被废弃，不再应用临床。
90S′溶栓治疗有效性与安全
性的临床试验
* 大剂量高浓度溶栓药在短时间内输入，以取得最大溶栓效果并减少出血并发症。
* PAIMS-2(1992)PETrial-4(1993)证实这种方案有效可挽救生命。
(1992年)r-TPA100mg+H(N18)H(N18)肺A造影
血栓溶解 无改变
PA30- 21mmHg血管阻塞减少(2°)减少12%无改变
(124°) 35%5%
(1993年)r-TPA100mg+H(N46) H(N55)(V/Q)
改善(Q)14.6% 1.5%P<0.0001
LV壁运动改善 39% 17% P＝0.005
LV壁运动减弱 2.4% 17%P＝0.005
LV舒张末期面积明显减少无 P＝0.01
复发PTE无5例 P＝0.06
1995年90S′随机临床试验显示溶栓可降低PTE病死率......（后略) ......
急性肺血栓栓塞症的防治进展
中国医学科学院北京协和医院
呼吸科陆慰萱
急性肺血栓栓塞(PTE)治疗方法
* 抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗、外科手术。
* 选择原则-高度个体化。
* 应根据栓塞面积大小、血流动力学状态、基础心肺功能状态、基础疾病、并发症和合并症以及各种疗法的适应证和禁忌证等确定。
PTE防治须遵循下列概念
* 深静脉血栓形成(DVT)和(PTE)是静脉血栓栓塞(VTE)过程中的两种临床表现，常合并发生。PTE是DVT最严重的并发症，加强对DVT的预防和治疗可降低PTE的并发率和猝死危险性。
DVT、PTE演变过程(1)
DVT、PTE演变过程(2)
* PTE来自下肢的DVT栓子占75-90%；
* 来自盆腔静脉、髂静脉或肾静脉、上下腔静脉或中心静脉留置导管的血栓形成占10-20%；
* 肺动脉原发性血栓形成极少数，近年来自前列腺和子宫周围静脉丛的血栓者增多。
国内外PTE的流行病学
* 占住院病人死因的第三类，占术后死亡人数的5%；
* 病死率25-30%，及时治疗降至5-8%，术后死于PTE的病人中25-50%若能在急性期及时治疗可改善预后。
PTE治疗的病理和病理生理基础
* 根据血栓面积大小，对呼吸、心血管功能不同PTE临床分为3种类型
1非大面积PTE：肺血管内血栓较小，右心室后负荷增加，心肌做功、氧耗增加，但右室功能正常。
2次大面积PTE：肺血管内血栓较大，右心室后负荷增加，右室功能障碍，右室壁运动减弱，但血压与组织灌注仍维持在恰当水平。
3大面积PTE：肺血管内血栓很大，使右室扩大，负荷明显增加，并发右室衰竭，而又因右室压力增高与主动脉之间压力梯度缩小，左室搏出量减少，血压可下降(SP<90mmHg或在15分钟以上时间血压下降>10mmHg)或休克(与心律失常、低血容量或感染等因素无关)。
正确的临床判断临床分型
* 危险分类、治疗决策、预后评估作为明智决择。
抗凝概况
* 1961年临床试验确定PTE肝素抗凝治疗地位；
* 1998年第5界北美血栓会议提出肝素治疗的有效剂量及aPTT须达到范围；
* 1999-2000年非巨块型PTE单用肝素抗凝，病死率低于5%；
* 大面积或次大面积型PTE单用抗凝治疗无效,治疗的大面积或次大面积PTE溶栓治疗后须建立肝素抗凝；
* LMWH更适用于出血等危险者。
普通肝素或低分子肝素的作用机制
* 使抗凝血酶Ⅲ中和凝血酶的速率增加1000倍；
* 抑制凝血酶生成及血小板促凝活性。
抗凝治疗的意义
* 降低急性PTE病死率
* 减少严重出血并发症
* 降低PTE复发率
* 医疗费用较低
临床常用抗凝药
* 普通肝素
* 低分子肝素
* 华法令
抗凝治疗适应证
* 不伴血流动力学障碍的急性PTE
* 非近端肢体DVT
* 肺栓塞溶栓后的抗凝治疗
抗凝治疗禁忌证
* 活动性内脏出血
* 凝血机制障碍
* 血小板减少证
* 严重的未控制的高血压
* 急性细菌性心内膜炎
* 严重肝肾功能不全、肝素过敏及近期手术史
肺栓塞抗凝治疗方案
* 开始时静脉泵入普通肝素，然后过渡为口服华法令；
* 开始时皮下注射低分子肝素，然后过渡为口服华法令；
* 整个疗程一直使用皮下注射低分子肝素。
普通肝素使用方法
* 持续静脉泵入：首剂负荷量80u/kg(或5000~10000u静推)继之以18u/kg/h速度泵入；
* 间隙静脉滴注：5000u, q4h;或7500u，q6h静脉滴注；
* 间隙皮下注射：一般先静注3000~5000u,然后按250u/kg，q12h皮下注射
aPTT的调节
* aPTT时间 剂量调整 其他措施aPTT间隔
* (S)(u/kg/h)(h)
* <35(<1.2倍N)+4加冲击量80u/kg 6
* 35~45(1.2~1.5倍N) +2 加冲击量40u/kg6
* 46~70(<1.5~2.3倍N) 0 06
* 71~90(2.3~3.0倍N)-2 06
* <90(<3倍N)-3停药1小时 6
* 注：N代表正常值
普通肝素用药原则
* 快速、足量和个体化，大多数患者的足够SH抗凝量为1000~2000u/h
* 使最初24h内的aPTT延长至正常值的1.5 ~2.5倍，维持5~7天后过渡到口服抗凝药
* 复发性PTE或DVT的急性期，肝素抗凝疗程应7~10天甚至延长到21天或更长
LMWH特点
* 是SH的 短链剂，更能预测抗凝剂量-效应关系，抗Xa因子的作用强于抗IIa因子2~4倍，药物吸收完全、皮下注射、生物利用度高(>90%)、 T1/2较长， 较少发生血小板减少，一般不需监测凝血指标 ，适用于非大面积肺栓塞治疗及PTE和DVT的院外治疗。
各种LMWH的推荐用法
* 那屈肝素钙(Nadroparin,速避凝)<50kg, 0.4ml
* 50~59kg, 0.5ml
*60~69kg,0.6ml
* 70~79kg,0.7ml
* 80~89kg,0.8ml
* >90kg,0.9ml 2次/日*5天诺肝素钠(Enoxaparin,克赛)100 IU/kgQ12h*10天
* 达肝素钠(Dalteparin,法安明)100 IU/kgQ12h* 5天
* 瑞肝素钠(Reviparin)35~45kg,3500IU
* 45~60kg,4200IU
* >60kg, 6300IU 2次/日*5
* 亭扎肝素钠(Tinzaparin) 175 IU/kg 1次/日*5天
维生素K拮抗剂
*用SH/LMWH3~7天后或达到治疗性aPTT水平后都应口服维生素K拮抗剂作为长期抗凝维持治疗。因维生素 K拮抗剂对已活化的凝血因子无效，起效慢，因此不适用于血栓形成的急性期 。
常用维生素K拮抗剂使用方案
* 华法令：首剂3~7.5mg口服，次日3~5mg、 维持量2.5~5mg/日
* .新抗凝片：第一天2~4mg,维持量1~2mg/日
* .双香豆素或新双香豆素，第一天200mg、第二天100mg，维持量25~75mg/日
特点
* 口服2~3天后效果最明显，最初3~5天内有促凝血可能，应在使用肝素稍后(第3天)开始给药并与肝素合用4~5天，避免冲击剂量。
* 调节剂量使INR达2.0~3.0(抗磷脂综合征INR2.5~3.5)，连续两天达2.0~3.0后可停用肝素。
* 不可单独使用作为抗凝治疗的开始。
* 在妊娠头三个月、产前6周、心包渗出、动脉瘤以及消化道溃疡者可选用肝素或低分子肝素，不用华法令。
口服抗凝剂的疗程
* 临时性危险因素：危险因素去除后继续抗凝3个月
* 初次发病且找不到明确危险因素：治疗6个月以上；
* 复发病例/危险因素不能去除的病例：应更长期甚至终生抗凝，包括恶性肿瘤、易栓症、抗心磷脂抗体综合征、复发性VTE等。
口服抗凝药的监测
* 凝血酶原时间(PT)： 是外源性凝血功能的综合检查，正常11~13秒，超过正常对照值3秒为延长。当患者PT/正常参比PT (PTR) 达到2.0~3.0时，为如华法令治疗的理想比值
* 许多因素如食物、药物、肝功能等影响华法令的代谢作用，最常见的情况为广谱抗菌素的使用或停用都可能导致胃肠菌群改变，影响胃肠道对维生素K的吸收，从而影响到凝血功能
影响华发令作用的药物
*
影响华发令作用的疾病
* 起加强作用的疾病起抑制作用的疾病
* 甲状腺功能亢进老年 食中维生素K摄入过多
* 充血性心力衰竭肝病遗传性华发令耐药
* 维生素K缺乏发热 甲状腺功能减低
* 胆道疾病吸收不良肾病综合征
* 恶性肿瘤营养不良
抗凝治疗并发症
* 出血发生率约3%~7%，应查血小板计数和其他凝血指标，与抗凝强度及自身状况有关
* 肝素导致的血小板减低(HIT)是肝素直接引起血小板聚集或由肝素依赖性的IgG抗体导致
* 其他皮肤坏死 、过敏反应、骨质疏松
抗凝治疗期间手术或介入治疗
* 一般性皮下组织手术和介入性治疗可继续抗凝治疗，出血性危险较大时，可暂时INR调节在1.5~2.0
* 需行经皮放置下腔静脉滤器者，也可将INR调整在1.5左右(或PA活动度40%)
* 涉及深部组织而又不易局部止血的手术，可考虑暂缓手术(一般12小时)
* 需急诊手术者可尽快用维生素K中和抗凝剂，只有当INR低于1.5时才考虑手术
* 要立即重建正常止血效果，可输入凝血酶原复合物500~1500u
* 为防止手术后血栓栓塞的危险性，可术后用肝素预防性处理5000u/8~12小时，使PTR在 1.5，组织完全愈合后继续口服抗凝治疗。
抗凝治疗成本一效益比
* 对大部分病人来说，在长期抗凝治疗方案中华法令(INR2.0-3.0)的成本-疗效比是最佳的。
* 孕妇、华法令过敏的病人的以及没有实验室条件进行华法令监测时，可选择皮下注射肝素或低分子肝素长期治疗。
溶栓治疗概况
* 1964，1969溶栓治疗PTE有散在报道；
* 1977，1978美国FDA批准SK、UK用于PTE
治疗；
* 1997-1999国内程显声等进行SK和栓复欣 多中心临床试验。
70S′溶栓治疗的随机对照试验
* 三大缺点：
1、溶栓药输注时间长12-24小时(以为血栓较 大)、效不佳，大出血多；
2、实验室多采血量大次数多(每 4-6小时)；
3、系列肺动脉造影评定治疗效果方法复杂，创
伤、穿刺部位易出血，费用昂贵。
● UPET(1973)，USPET(1974)的投药方案后被废弃，不再应用临床。
90S′溶栓治疗有效性与安全
性的临床试验
* 大剂量高浓度溶栓药在短时间内输入，以取得最大溶栓效果并减少出血并发症。
* PAIMS-2(1992)PETrial-4(1993)证实这种方案有效可挽救生命。
(1992年)r-TPA100mg+H(N18)H(N18)肺A造影
血栓溶解 无改变
PA30- 21mmHg血管阻塞减少(2°)减少12%无改变
(124°) 35%5%
(1993年)r-TPA100mg+H(N46) H(N55)(V/Q)
改善(Q)14.6% 1.5%P<0.0001
LV壁运动改善 39% 17% P＝0.005
LV壁运动减弱 2.4% 17%P＝0.005
LV舒张末期面积明显减少无 P＝0.01
复发PTE无5例 P＝0.06
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