小儿乙型肝炎研究进展.ppt
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参见附件(302KB)。
小儿乙型肝炎研究进展
流行现状
* 全世界HBV感染3亿人，占世界人口5%
* 西方国家HBV感染仅占总人口的0.2%
* 我国HBV感染1亿多人，占我国人口10.3%
HBV感染在人群中的消长
* HBsAg在人群中自然消长0.24%；
* 5岁以内HBV感染率9.8%；HBsAg阳转率2.5%；阴转率0.74%
* 5-10岁HBV感染率6.8%；HBsAg阳转率0.5%；阴转率1.6%
* 10-50岁HBV感染率5.6%；HBsAg阳转率0.6%；阴转率20%
HBV母婴传播
母婴传播影响因素
* 母亲HBV血清标志物 婴儿HBV感染率
HBVDNA(+)100%
HBeAg(+) 100%
HBsAg(+) 85%-90%
HBeAg (-)5%-10%
* 种族及家庭聚集性:
传播率：东方人>非洲人>欧洲人
HLA系统：HLA-A11 、 HLA-B17
母婴传播机制
* 宫内感染 血源性
细胞源性
* 产时感染 吞食母血、羊水、阴道分泌物
子宫收缩
* 产后感染 密切接触、母乳、唾液
HBV变异与临床
* HBV变异机制
缺乏DNA校对酶
HBV开放读架有重叠
HBV变异部位与临床意义
1、前C区和C区变异(1896位)：肝脏损害加重
HBeAg(-);HBeAb(+);HBVDNA(+)
2、S基因变异(587位G变为A)：免疫失败
3、X基因变异：HBVDAN(+);HBsAg(-) HBcAb(-)
4、HBV2： HBVDNA(+);HBsAb(-) HBsAg(-);
HBcAb(-)；肝细胞膜上HBsAg(+);HBcAg (+)
小儿乙型肝炎临床特征
小儿肝脏的生理特征
* 肝脏相对较大---肝肿大明显
* 血流量多、氧供多---缺氧敏感，易受损
* 肝细胞再生能力强---肝细胞容易修复
* 免疫系统发育不全---容易慢性化
* 肝脏结缔组织发育不全---不容易发生LC
* 蛋白合成活跃而易受损---易发生低蛋白
* 肝脏解毒功能低---醛固酮水平较高
小儿急性乙型肝炎的临床特征
* 常有发热、咳嗽、呕吐、腹痛、腹泻
* ALT升高明显
* 无黄疸或黄疸较轻
* 肝脏肿大较显著
* 毛细血管扩张、蜘蛛痣、肝掌
* 容易慢性化
* 病程较短，一般2-4周
HBV感染后的自然史
1、免疫耐受高复制期：HBsAg(++)；HBeAg(+)；HBVDNA(+++)；ALT(-)；HLA-Ⅰ (+-)；肝组织活动不明显
2、活动应答时的低复制期：ALT增高，病毒复制水平下降，HLA-Ⅰ表达增加，肝组织活动明显
3、活动应答后的非复制期：HBVDNA(-)；HBeAg(-)；肝内多为整合型病毒，肝组织多为非活动性病变。
* 自发性活动：多无症状，ALT轻度增高，抗-HBe转换，肝组织病变轻微，个别发展为LC或重型肝病
* 远期后果：
1、20%HBeAg(-)；5%HBsAg(-)，感染恢复
2、多数活动轻微，发展为无症状携带
3、长期反复活动，发展为各种慢性肝病
乙肝病毒感染的自然病史
影响儿童HBV感染自然
病程的因素
* HBV感染的时间
* HBV复制水平
* HBV变异
感染HBV的时间与AsC关系
* 新生儿：90% AsC
* 2岁：75-80% AsC
* 3-5岁：35-45% AsC
* ﹥6岁：25% AsC
* 成人：3% AsC
小儿乙型肝炎的预防
乙肝疫苗接种对象
* 全体新生儿；
* 未接种乙肝疫苗的学龄儿童；
* 医护人员；
* HBsAg阳性密切接触者；
* 血液透析病人；
* 大量受血者；
乙肝疫苗种类
* 血源疫苗
* 重组疫苗
* 发展中疫苗
1、哺乳动物或昆虫细胞制备的重组疫苗
2、结合前S区的HB疫苗
3、DNA疫苗
免疫方案
* 现行免疫接种策略及效果
1、免疫程序：0、1、6
2、接种剂量：5-5-5
3、疫苗：重组酵母乙肝疫苗
4、接种途径：臀部与上臂
5、效果：95%可获得保护效果
6、HBsAb阳转率：第1次注射后为30%，以
后每次递增30%
影响疫苗接种效果因素
* 疫苗的纯度、方案、注射部位
* 宿主因素 体重、年龄、性别、遗传、早产儿、母亲是否感染HBV
血源乙肝疫苗不同接种剂量在阻断母婴
传播的效果评价
* 10-10-10 阳转为43.5%；
* 30-10-10 阳转为75.85；
* 30-20-20 阳转为80.1%；
* 乙肝疫苗接种后抗体监测
* 乙肝疫苗无反应的处理
* 乙肝疫苗复种问题
* 免疫逃逸突变株
* 乙肝疫苗的安全性
乙型肝炎免疫球蛋白
* 暴露前预防
1、输血后肝炎
2、血液相关性肝炎
3、肝移植
暴露后预防
1、宫内传播
2、围产期传播
3、微量血传播
携带HBV母亲所生婴儿的处理
1、免疫方案：被动+主动
2、疫苗注射时间：满月后仍然按0、1、6
3、乙肝免疫球蛋白注射时间：出生后
12小时以内及半月龄
4、加大疫苗剂量
5、母婴阻断效果：90%
小儿乙型肝炎的治疗与评价
干扰素
作用机制
* 抑制病毒蛋白的合成、转录和释放
* 增强巨噬细胞吞噬功能和NK细胞活性
干扰素在体内诱生过程
细胞内干扰素基因
病毒、核酸、抗原
干扰素 mRNA
翻译
干扰素蛋白
分泌到细胞膜外
抗病毒蛋白基因去抑制
干扰素副作用
* 发热诱发自身免疫反应
* 流感样征候群耳毒性
* 胃肠道症状皮疹
* 脱发 间质性肺炎
* 神经系统症状 肝功能损害
* 血象改变
* 干扰素适应症：1、病程超过3个月；2、ALT升高2-5倍；3、HBVDNA复制；4、慢性肝炎
* 干扰素治疗剂量和疗程：5-10万单位/Kg，每周3次，疗程3-4月,皮下或肌肉注射
* 对乙型肝炎治疗评价
* 影响干扰素疗效的因素：治疗方案；宿主因素；病毒变异
干扰素抗HBV的疗效预测
* 无HIV感染或免疫缺陷
* 血清病毒DNA滴度低
* 肝组织呈活动性炎症病变
* 女性患者
* HBV变异株小于20%
* 体重轻、非肥胖者
拉米呋定
作用机制
* 抑制HBVDNA-P
* 降低HBVDNA在血液中的浓度
* 改善肝脏功能，有利ALT的恢复
* 改善肝组织病理改变，减轻纤维化
2000年拉米呋定临床指导意见
病人选择
* 适合治疗对象：慢性乙型肝炎，年龄16岁或以上，并且符合以下条件
1、HBeAg阳性，HBVDNA阳性
2、HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA阳性
* 研究观察对象：
1、慢性乙型肝炎，年龄在12-16岁，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高；
2、代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者；
3、无症状HBV携带者，伴有活动性病毒复制或有肝癌家族史，偶尔有肝功能不正常者。
不适应治疗对象
* 遗传性肝病
* 自身免疫性疾病
* 骨髓抑制
* 有明显心、脑、神经、精神病和糖尿病
* 有妊娠妇女
疗效判断
* 显效：HBVDNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗-HBe血清转换
* 有效：HBVDNA转阴，HBeAg/抗-HBe未
转换
* 无效：未达到上述指标
疗程
* 根据病情恢复情况而定。达到显效病人，继续用药3-6个月，经复查仍然为显效，可停药观察
* 有C区变异者，不能以HBeAg血清转换作为疗效考核的指标，疗程要适当延长。可考虑血清HBVDNA转阴，ALT正常后3-6个月考虑停药
停药标准
* 治疗一年无效者
* 治疗期间发生严重不良反应者
* 治疗期间合并妊娠者
* 出现病毒变异和耐药性，伴有明显恶化者
* 病人依从性差，不能坚持服药者
将来的研究
* 扩大适应症：1、失代偿期所致肝硬化或肝移植前准备；2、慢性乙型肝炎或HBV携带者有肝外表现；3、儿童(3-12岁)慢性乙型肝炎患者，探索安全、有效剂量和疗程；4、重型肝炎；5、HBV母婴传播
* 研究联合疗法：以提高疗效和远期转归，减少病毒变异的发生率，以及探索病毒变异和耐药性的治疗。
治疗方法的选择
* 联合治疗
* 目前治疗的选择
1、血清HBVDNA(+)；HBsAg(+)；HBeAg(+)；ALT/AST升高者。IFH 5Mu，qd，连续3-5天，改为qod，4-6月
2、HBVDNA滴度很高，先用拉米呋定100Mu，qd，3-4月，然后加用IFH，3-4月
3、转氨酶正常的HBV感染，不宜使用IFH，只需长期观察或试用拉米呋定
4、HBsAg、抗-HBe、HBVDNA(+)，ALT/AST升高者，大剂量使用IFH或加拉米呋定
5、"小三阳"，伴HBVDNA(+)的肝硬化的病人应该使用拉米呋定，必要时使用IFH可以从小剂量开始，但必须谨慎
6、HCC高危人群，包括HCC手术后，HBsAg(+)肝硬化，可用IFH3MU，qd，10天，停12周再重复使用
7、慢性乙型肝炎并发肾小球肾炎，可使用IFH
8、接受肝移植HBV感染者，术前4周使用拉米呋定，术后可长期使用
小儿乙型肝炎研究进展
流行现状
* 全世界HBV感染3亿人，占世界人口5%
* 西方国家HBV感染仅占总人口的0.2%
* 我国HBV感染1亿多人，占我国人口10.3%
HBV感染在人群中的消长
* HBsAg在人群中自然消长0.24%；
* 5岁以内HBV感染率9.8%；HBsAg阳转率2.5%；阴转率0.74%
* 5-10岁HBV感染率6.8%；HBsAg阳转率0.5%；阴转率1.6%
* 10-50岁HBV感染率5.6%；HBsAg阳转率0.6%；阴转率20%
HBV母婴传播
母婴传播影响因素
* 母亲HBV血清标志物 婴儿HBV感染率
HBVDNA(+)100%
HBeAg(+) 100%
HBsAg(+) 85%-90%
HBeAg (-)5%-10%
* 种族及家庭聚集性:
传播率：东方人>非洲人>欧洲人
HLA系统：HLA-A11 、 HLA-B17
母婴传播机制
* 宫内感染 血源性
细胞源性
* 产时感染 吞食母血、羊水、阴道分泌物
子宫收缩
* 产后感染 密切接触、母乳、唾液
HBV变异与临床
* HBV变异机制
缺乏DNA校对酶
HBV开放读架有重叠
HBV变异部位与临床意义
1、前C区和C区变异(1896位)：肝脏损害加重
HBeAg(-);HBeAb(+);HBVDNA(+)
2、S基因变异(587位G变为A)：免疫失败
3、X基因变异：HBVDAN(+);HBsAg(-) HBcAb(-)
4、HBV2： HBVDNA(+);HBsAb(-) HBsAg(-);
HBcAb(-)；肝细胞膜上HBsAg(+);HBcAg (+)
小儿乙型肝炎临床特征
小儿肝脏的生理特征
* 肝脏相对较大---肝肿大明显
* 血流量多、氧供多---缺氧敏感，易受损
* 肝细胞再生能力强---肝细胞容易修复
* 免疫系统发育不全---容易慢性化
* 肝脏结缔组织发育不全---不容易发生LC
* 蛋白合成活跃而易受损---易发生低蛋白
* 肝脏解毒功能低---醛固酮水平较高
小儿急性乙型肝炎的临床特征
* 常有发热、咳嗽、呕吐、腹痛、腹泻
* ALT升高明显
* 无黄疸或黄疸较轻
* 肝脏肿大较显著
* 毛细血管扩张、蜘蛛痣、肝掌
* 容易慢性化
* 病程较短，一般2-4周
HBV感染后的自然史
1、免疫耐受高复制期：HBsAg(++)；HBeAg(+)；HBVDNA(+++)；ALT(-)；HLA-Ⅰ (+-)；肝组织活动不明显
2、活动应答时的低复制期：ALT增高，病毒复制水平下降，HLA-Ⅰ表达增加，肝组织活动明显
3、活动应答后的非复制期：HBVDNA(-)；HBeAg(-)；肝内多为整合型病毒，肝组织多为非活动性病变。
* 自发性活动：多无症状，ALT轻度增高，抗-HBe转换，肝组织病变轻微，个别发展为LC或重型肝病
* 远期后果：
1、20%HBeAg(-)；5%HBsAg(-)，感染恢复
2、多数活动轻微，发展为无症状携带
3、长期反复活动，发展为各种慢性肝病
乙肝病毒感染的自然病史
影响儿童HBV感染自然
病程的因素
* HBV感染的时间
* HBV复制水平
* HBV变异
感染HBV的时间与AsC关系
* 新生儿：90% AsC
* 2岁：75-80% AsC
* 3-5岁：35-45% AsC
* ﹥6岁：25% AsC
* 成人：3% AsC
小儿乙型肝炎的预防
乙肝疫苗接种对象
* 全体新生儿；
* 未接种乙肝疫苗的学龄儿童；
* 医护人员；
* HBsAg阳性密切接触者；
* 血液透析病人；
* 大量受血者；
乙肝疫苗种类
* 血源疫苗
* 重组疫苗
* 发展中疫苗
1、哺乳动物或昆虫细胞制备的重组疫苗
2、结合前S区的HB疫苗
3、DNA疫苗
免疫方案
* 现行免疫接种策略及效果
1、免疫程序：0、1、6
2、接种剂量：5-5-5
3、疫苗：重组酵母乙肝疫苗
4、接种途径：臀部与上臂
5、效果：95%可获得保护效果
6、HBsAb阳转率：第1次注射后为30%，以
后每次递增30%
影响疫苗接种效果因素
* 疫苗的纯度、方案、注射部位
* 宿主因素 体重、年龄、性别、遗传、早产儿、母亲是否感染HBV
血源乙肝疫苗不同接种剂量在阻断母婴
传播的效果评价
* 10-10-10 阳转为43.5%；
* 30-10-10 阳转为75.85；
* 30-20-20 阳转为80.1%；
* 乙肝疫苗接种后抗体监测
* 乙肝疫苗无反应的处理
* 乙肝疫苗复种问题
* 免疫逃逸突变株
* 乙肝疫苗的安全性
乙型肝炎免疫球蛋白
* 暴露前预防
1、输血后肝炎
2、血液相关性肝炎
3、肝移植
暴露后预防
1、宫内传播
2、围产期传播
3、微量血传播
携带HBV母亲所生婴儿的处理
1、免疫方案：被动+主动
2、疫苗注射时间：满月后仍然按0、1、6
3、乙肝免疫球蛋白注射时间：出生后
12小时以内及半月龄
4、加大疫苗剂量
5、母婴阻断效果：90%
小儿乙型肝炎的治疗与评价
干扰素
作用机制
* 抑制病毒蛋白的合成、转录和释放
* 增强巨噬细胞吞噬功能和NK细胞活性
干扰素在体内诱生过程
细胞内干扰素基因
病毒、核酸、抗原
干扰素 mRNA
翻译
干扰素蛋白
分泌到细胞膜外
抗病毒蛋白基因去抑制
干扰素副作用
* 发热诱发自身免疫反应
* 流感样征候群耳毒性
* 胃肠道症状皮疹
* 脱发 间质性肺炎
* 神经系统症状 肝功能损害
* 血象改变
* 干扰素适应症：1、病程超过3个月；2、ALT升高2-5倍；3、HBVDNA复制；4、慢性肝炎
* 干扰素治疗剂量和疗程：5-10万单位/Kg，每周3次，疗程3-4月,皮下或肌肉注射
* 对乙型肝炎治疗评价
* 影响干扰素疗效的因素：治疗方案；宿主因素；病毒变异
干扰素抗HBV的疗效预测
* 无HIV感染或免疫缺陷
* 血清病毒DNA滴度低
* 肝组织呈活动性炎症病变
* 女性患者
* HBV变异株小于20%
* 体重轻、非肥胖者
拉米呋定
作用机制
* 抑制HBVDNA-P
* 降低HBVDNA在血液中的浓度
* 改善肝脏功能，有利ALT的恢复
* 改善肝组织病理改变，减轻纤维化
2000年拉米呋定临床指导意见
病人选择
* 适合治疗对象：慢性乙型肝炎，年龄16岁或以上，并且符合以下条件
1、HBeAg阳性，HBVDNA阳性
2、HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA阳性
* 研究观察对象：
1、慢性乙型肝炎，年龄在12-16岁，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高；
2、代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者；
3、无症状HBV携带者，伴有活动性病毒复制或有肝癌家族史，偶尔有肝功能不正常者。
不适应治疗对象
* 遗传性肝病
* 自身免疫性疾病
* 骨髓抑制
* 有明显心、脑、神经、精神病和糖尿病
* 有妊娠妇女
疗效判断
* 显效：HBVDNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗-HBe血清转换
* 有效：HBVDNA转阴，HBeAg/抗-HBe未
转换
* 无效：未达到上述指标
疗程
* 根据病情恢复情况而定。达到显效病人，继续用药3-6个月，经复查仍然为显效，可停药观察
* 有C区变异者，不能以HBeAg血清转换作为疗效考核的指标，疗程要适当延长。可考虑血清HBVDNA转阴，ALT正常后3-6个月考虑停药
停药标准
* 治疗一年无效者
* 治疗期间发生严重不良反应者
* 治疗期间合并妊娠者
* 出现病毒变异和耐药性，伴有明显恶化者
* 病人依从性差，不能坚持服药者
将来的研究
* 扩大适应症：1、失代偿期所致肝硬化或肝移植前准备；2、慢性乙型肝炎或HBV携带者有肝外表现；3、儿童(3-12岁)慢性乙型肝炎患者，探索安全、有效剂量和疗程；4、重型肝炎；5、HBV母婴传播
* 研究联合疗法：以提高疗效和远期转归，减少病毒变异的发生率，以及探索病毒变异和耐药性的治疗。
治疗方法的选择
* 联合治疗
* 目前治疗的选择
1、血清HBVDNA(+)；HBsAg(+)；HBeAg(+)；ALT/AST升高者。IFH 5Mu，qd，连续3-5天，改为qod，4-6月
2、HBVDNA滴度很高，先用拉米呋定100Mu，qd，3-4月，然后加用IFH，3-4月
3、转氨酶正常的HBV感染，不宜使用IFH，只需长期观察或试用拉米呋定
4、HBsAg、抗-HBe、HBVDNA(+)，ALT/AST升高者，大剂量使用IFH或加拉米呋定
5、"小三阳"，伴HBVDNA(+)的肝硬化的病人应该使用拉米呋定，必要时使用IFH可以从小剂量开始，但必须谨慎
6、HCC高危人群，包括HCC手术后，HBsAg(+)肝硬化，可用IFH3MU，qd，10天，停12周再重复使用
7、慢性乙型肝炎并发肾小球肾炎，可使用IFH
8、接受肝移植HBV感染者，术前4周使用拉米呋定，术后可长期使用
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