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心房颤动领域四大主角亮相ESC .doc
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    心房颤动领域四大主角亮相ESC

    作者：马长生首都医科大学附属北京安贞医院 2008-9-18 9:30:27

    "ESC 2008年会让德国慕尼黑这个以足球和啤酒闻名于世的城市因此倍受心血管界的瞩目。与其他专业方向相比，心律失常领域的内容较少，但在心律失常领域，心房颤动(简称房颤)是当之无愧的主角。"--马长生教授

    ESC 2008房颤的相关报道折射出这一专业领域的发展动态：关于抗心律失常药物特别是新型抗心律失常药物的研究正如火如荼；房颤的抗凝药物很可能在近期取得里程碑的突破；导管消融已进入快速稳定的发展时期，映衬出其研究领域的相对平静；而房颤的机制、基础研究尚待突破。

    主角1 房颤与心力衰竭还需证据

    法国Jean-Jacques医生指出，目前，房颤和心力衰竭(简称心衰)呈现出流行趋势，两者的患病率均随年龄增长而迅速增加，房颤伴心衰患者死亡率较高。心衰可以通过血液动力学改变、神经体液的激活、电生理基质的改变促进房颤的发生；而房颤可因血液动力学变化、房室失同步而加重心衰，两者并存，则进入一个互为因果，互相加重危害性的恶性循环。房颤合并心衰的临床治疗仍颇为棘手。

    2008年公布的多中心随机对照研究(AF-CHF)共入选1376例左心室射血分数(LVEF)≤35%的房颤患者，随机分为节律控制组和心室率控制组，平均随访37个月。结果显示，节律控制(主要应用胺碘酮)不但未能减少心血管事件死亡率，而且显著增加了因房颤、心动过缓的再入院率。

    荷兰Crijns医生指出，因为控制房颤发作在某些情况下可以逆转心房重构，甚至改善心功能，在目前抗心律失常药物疗效不佳的情况下，非药物治疗应用日益受到重视，比如房室结消融合并心脏再同步化治疗、导管消融等。目前已有多项随机对照试验表明，导管消融维持窦性心律的疗效显著优于目前的抗心律失常药物，临床试验亦表明导管消融可改善心衰合并房颤患者的心功能。

    瑞士的 Kottkamp医生指出，目前阵发性房颤导管消融成功率为70%～90%，持续性房颤成功率为60%～80%，并发症发生率为3.9%。导管消融可以改善患者的血液动力学，慢性房颤患者在导管消融后胸片也显示心影显著缩小。

    点评

    虽然既往有多项研究探讨心律控制和室率控制，但是往往只入选了少数心衰患者，房颤合并心衰的治疗采取哪种策略仍存在疑问，因此AF-CHF试验非常具有必要性。其研究设计为前瞻性、多中心、随机对照研究，入选病例多，其结果令人信服。所不足的是AF-CHF是一项开放性研究，在研究中未能指出随机之前共筛选多少患者。在对试验结果的分析中以下因素与节律控制组未能取得优势有关：(1)既往的SCD-HF试验显示，AF-CHF试验所用的胺碘酮与安慰剂相比不改善预后；(2)节律控制干预时间较晚，应该在第一次房颤发作后即进行干预；(3)抗心律失常药物维持窦律疗效不佳，节律控制组中58%的患者随访期间至少有1次房颤复发，而室率控制组有40%的患者可记录到窦性心律；(4)抗心律失常药物的毒性抵消了从窦性心律中的获益；(5)室率控制组应用β受体阻滞剂的比例显著高于节律控制组，β受体阻滞剂使室率控制组的心衰患者额外受益。

    AF-CHF试验结果表明，在新的药物和导管消融积累足够多的证据之前，控制心率是合并心衰的房颤患者的首选，建议使用抗心律失常药物控制节律治疗症状明显的心衰患者。--Maggioni医生

    主角2 房颤与老年人群 备受关注

    意大利Raviele医生在老年房颤治疗的报告中指出，房颤在老年人群中常见，目前的房颤指南中老年人和青年人的治疗推荐没有严格的差异。但是，AFFIRM研究的亚组分析显示，在年龄超过65岁的患者中室率控制策略使患者明显受益。对于老年人，只有当心室率控制不满意或具有严重的症状时才使用节律控制。β受体阻滞剂是最有效的减慢心率药物，胺碘酮是预防房颤复发最有效的药物。但是，无论采用何种策略，药物治疗均应从低剂量开始，逐渐调整，密切监测。

    来自比利时的Willems医生汇总分析了目前的研究结果认为，置入永久性起搏器，必要时房室结消融是老年症状性心动过速-心动过缓综合征患者的一项合理的室率控制方法。ACC/AHA/HRS 2008年起搏器指南指出，有些患者必须应用药物治疗，而由这些药物引起的症状性心动过缓是置入永久性起搏器的ⅠC类适应证。对于永久性房颤需采用VVI模式，阵发性房颤如果多数时间维持窦律可以维持选择 DDD模式，如果存在心衰合并宽QRS应考虑心脏再同步治疗。

    导管消融对老年房颤患者同样有效，瑞士的 Kottkamp医生的报告显示，75岁以上老年人群房颤导管消融成功率与其他年龄组无差异，导管消融并发症发生率亦无差异。

    点评

    胺碘酮的副作用已经非常明确，它是大多数房颤患者首选药物治疗失败后的二线选择。新的抗心律失常药物决奈达隆具有一定的应用前景，但是正如大多数正在开发的新型抗心律失常药物，其临床应用需要在其对照试验结束之后，那最早也是2到3年后的事情。--Capucci医生

    主角3 房颤抗凝治疗 有望突破

    脑卒中是房颤最严重的并发症，研究显示，房颤患者卒中的风险是正常人的5～7倍，每年都有众多的房颤患者因卒中致残或致死。

    荟萃分析显示，华法林可显著降低房颤患者卒中的发生率，是目前房颤患者预防卒中治疗的基石。正如英国Lip医生讲演指出，临床应用华法林存在很大的局限性。该药的治疗窗很窄，若国际标准化比值(INR)>3.0则出血性卒中的风险增加，若INR<2.0则抗凝力度不足而导致血栓栓塞事件增加。并且，华法林的抗凝效果易受食物、饮酒及其他药物的影响，因此，口服华法林期间必须规律监测INR。有相当多的患者由于不能规律监测而放弃华法林治疗，因此不需监测的抗凝药物极具前景。

    理想的抗凝治疗药物应该具备以下几个条件：(1)每日一次口服用药；(2)宽治疗窗；(3)固定剂量；(4)不受食物或其他药物影响；(5)起效迅速；(6)药代动力学和药效学可以预测；(7)无需监测。目前的新型抗凝药主要包括两类，―类为直接凝血酶抑制剂(如Dabigatran),另一类为Xa因子抑制剂(如 Rivaroxaban及Apixaban)。RENOVATE试验的3期临床结果显示，150 mg及220 mg的Dabigatran用于预防全髋或全膝关节置换术术后静脉血栓栓塞事件的安全性及有效性与40 mg依诺肝素相当(表1)。2008年3月Dabigatran在欧洲已被批准用于选择性全髋或全膝关节置换术术后静脉血栓栓塞事件的预防。

    比利时的Willems医生谈到，就目前而言，Dabigatran在房颤抗栓治疗中取得的进步最大，验证其疗效的RELY研究已入选了10 000多例患者，其最终结果有望在2010年揭晓。

    观察Xa因子抑制剂疗效的大型临床试验也正在进行，包括以华法林为对照的ROCKET AF研究(应用Rivaroxaban)和 ARISTOTLE研究(应用Apixaban)，以阿司匹林为对照的AVERROES研究(应用Apixaban)。Idraparinux是另一种正在研制的Xa因子抑制剂，它可以每周一次皮下注射，BOREALIS AF研究正在验证其疗效。

    表1RENOVATE研究的主要结果

    终点Dabigatran 150 mg (%)Dabigatran 220 mg (%)依诺肝素 40 mg (%)静脉血栓栓塞和各种原因死亡8.66.06.7主要出血1.32.01.6点评

    我们将会拥有比华法林更加安全方便而且无需监测的新型口服抗凝药，但是在华法林被完全取代之前，还需要对新型抗凝药物进行进一步研究。--Lip医生

    主角4 房颤机制 尚待研究

    房颤机制一直是房颤研究的热点和难点，机制不明成为房颤治疗取得突破的瓶颈。

    相关专家在ESC 2008上就房颤研究的最新进展进行了探讨。导管消融的有效性证明了肺静脉在房颤的发病机制中具有重要的作用，但是为什么有的肺静脉触发房颤，而另一些不发生这样的作用呢？来自荷兰的Mommersteeg医生指出房颤患者窦房结及肺静脉-心肌移行处的心肌组织中的转录因子Nkx2.5 和 PITx2在房颤的发病机制中具有重要作用。如果这些转录因子生成减少，就会导致正常的心房内起搏细胞移行，或肺静脉-心肌移行处心肌组织排列紊乱，成为局灶性兴奋灶或房颤触发灶，从而引起房颤。而心房组织电传导特性的改变则引起持续性房颤或永久性房颤，由于不应期缩短，还增加了心房内微折返的可能。

    来自各国的专家还探讨了房颤的其他分子机制。德国Dobrev教授领导的研究小组发现，蛋白磷酸酶 PP2A 和 PP1是离子通道蛋白后期转录调节的重要因子，对其深入研究有助于发现离子通道磷酸化障碍的原因。英国Casadei教授认为氧化应激是产生房颤的重要因素之一， NADPH氧化酶升高及NOS的减少是其标志。

    英国的Saveleiva教授强调了在高血压或心衰所致的房颤患者中应用血管紧张素转换酶抑制剂的重要性以及他汀类药物在抑制房颤中的作用。已有很多实验研究证实，阻断肾素血管紧张素系统能够抑制心房纤维化的进展，防止心房电生理重构，进而减少房颤发生。这种所谓的"上游"的疗法受到越来越多的重视，但需要确切的来自大型临床试验的循证医学证据的支持。