肾脏纤维化的研究进展.ppt
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肾脏纤维化研究进展
05级硕士研究生邹德平
概述：
肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病发展的最终结果，是导致终未期肾功能衰竭的主要原因之一。各种原发性或继发性肾脏疾病导致肾实质细胞的凋亡，间质纤维组织的增生而产生纤维化，导致肾功能的严重受损。而目前临床上的治疗多在控制加剧肾功能恶化的危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、高蛋白的摄入等方面，而这不能从根本上改善病人的预后。如何防治肾脏纤维化已成为当今肾病研究的重要课题。
一 肾脏纤维化的机制：
? 第一阶段是细胞的受损和活化。
? 第二阶段是促纤维化因子的释放。
? 第三阶段是纤维化的形成。
? 第四阶段是肾脏结构和功能的受损，主要是ECM在肾脏的沉积所致。
? 生长因子
1.1TGF-β
? TGF-β的生物学特性
? TGF-β的生物学作用
? TGF-β与肾脏纤维化
NEXT
1.1.1TGF-β的生物学特性
? 结构及合成:TGF-β有五种同分异构体,成熟的TGF-β由2条单体通过二硫键连接而成的相对分子量为25×103的同源二聚体。其有一定的组织特异性，肾内TGF-β1表达最多。
? TGF-β受体：已发现5种TGF-βR(Ⅰ-Ⅴ)其中RⅠ和RⅡ二都分为胞外的配体结合区、跨膜区和胞内的激酶区，与信号传导有关。TGF-βRⅢ不传递信号，具有促进受体与配体的结合的作用。 BACK
1.1.2 TGF-β的生物学作用
? 对细胞增殖的引响
? 对细胞外基质的引响
? TGF-β的免疫调节作用
? 信号传导途径和因子
BACK
对细胞的分裂有促进和抑制双重作用，能抑制大多数细胞的增殖，包括肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞和内皮细胞；能刺激成骨细胞的增殖；对某些细胞，如肾小球系膜细胞、成纤维细胞，则具有双重作用，低浓度时刺激增殖，高浓度时抑制增殖。
BACK
TGF-β 主要通过以下四个方面强烈刺激ECM 的合成和沉积：①增加ECM 蛋白的合成；②减少ECM 的降解；③增强细胞表面ECM 受体一整合素的表达，使细胞与基质黏附增强，促使ECM 沉积；④TGF-β 自我诱生作用，即在损伤部位释放TGF-β 可诱导细胞产生更多的TGF-β ，从而在局部放大了其生物学作用。
BACK
研究表明TGF-β能抑制T、B淋巴细胞的增生和活化，从而使活性化的B淋巴细胞分泌免疫球蛋白减少，但能促进IgA分泌，能刺激(或)抑制多种细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(LI-1)、血小板源生长因子(PDGF)等调节调疫。
BACK
1 Smad信号传导途径
? TGF-β介导的肾小管上皮细胞转分化成能产生和分泌细胞外基质的肌成纤维细胞主要是由Smad信号通路介导的。
? TGF-β家族的受体通过结合和激活Smad蛋白来调节基因的转录，而大多数受体激活一系列第二信使，然后由第二信使将信号传人核内，最终激活转录因子。
? Smad蛋白作为TGF-β细胞内最重要的信号传导分子，可将TGF-β信号从细胞表面传至细胞核内，从而调节靶基因的转录。
2. CTGF
许多学者在不同的条件下研究CTGF与TGF-β的关系时，发现TGF-β在导致肾纤维化这一通路中，CTGF作为TGF-β的下游作用因子，主要介导细胞增殖、促进ECM的合成作用，而且在纤维化过程中CTGF尚存在不依赖TGF-β 而发挥其促纤维化的作用。
BACK
1.1.3TGF-β与肾脏纤维化
TGF-β是最关键的促纤维化生长因子。它在组织损伤的早期能调节组织的修复和再生、促进ECM的产生、抑制ECM的降解，因此，它在ECM蛋白在肾间质的沉积中起主要作用。
BACK
PDGF的生物学特性
PDGF的生物学作用
PDGF与肾脏纤维化
NEXT
1.2.1PDGF的生物学特性
? PDGF是由两条高度同源的多肽链即A链、B链通过二硫键连接而成，分子量约30ku，存在三种形式：PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB。PDGF存在两种受体，即PDGFR-α、PDGFR-β。PDGF-B链与α、β两种受体结合发挥生理作用，而PDGF-A链仅与PDGFR-α结合。
1.2.2PDGF的生的学作用
? 促进成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞、上皮细胞及类上皮细胞的增生。
? 剌激成纤维细胞、血管平滑肌细胞、中性粒细胞和单核细胞的趋化性。
? 引起血管收缩等。而对于肾小球系膜细胞，PDGF-BB的生物学效应强于PDGF-AA。
1.2.3PDGF与肾脏纤维化
? PDGF主要是通过促进肾小球基底膜的增厚、肾小球系膜细胞、成纤维细胞的增生以及ECM的聚积导致肾小球的硬化和肾间质的纤维化。
BACK
2血管活性因子
一方面，是肾内AngⅡ的浓度比血液中AngⅡ水平增加上千倍。其具有促进血管平滑肌的增殖，同时促进其它促纤维化因子的表达从而促进细胞的一长和纤维化。
另一方面，血管紧张素受体也增加，通过作用于受体而剌激成纤维细胞和单核细胞的生长与活化，也促进肾纤维化的发展。
? 内皮素(ET)是迄今为止发现的最强的缩血管物质。在肾脏局部损伤时，ET-1的产生明显增高。
? 它通过促使血管收缩、促进细胞增生、增加细胞外基质合成而参与。肾脏纤维化的形成。
3细胞因子
? 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)能促进巨噬细胞侵润至受损的肾间质，并诱导巨噬细胞的促纤维化因子的释放增加。
? 白细胞介素-1(IL-1)不仅促进多种趋化因子的表达，还可激活巨噬细胞，淋巴细胞产生更多的细胞因子和生长因子，引起纤维化反应。
4趋化粘附因子
? 在肾脏纤维化的形成过程中，粘附因子(细胞粘附因子、血管内皮粘附因子、单核细胞趋化因子、整合素、纤连蛋白等)在肾间质聚集其主要作用是介导炎症细胞在肾间质的聚积，促进局部炎症损伤反应，并调节基质的聚集、粘附和增殖，导致肾脏纤维化的产生。
二肾脏纤维化的治疗研究
1抑制肾纤维细胞的活性
? TGF -β拮抗剂或阻滞剂
?酪氨酸激酶特异性受体(RSTK) 阻滞剂
?血管紧张素和内皮素受体阻滞剂
2 胶原合成抑制物
? 胶原转录后的进程涉及脯氨酰4.羟化酶和赖氨酰氧化酶两种关键的酶。因此抑制这两种酶的活性，在一定程度上能延缓肾脏纤维化的进程。Toshikatsu等发现Pirfenidone在动物模型上能抑制脯氨酰4.羟化酶的活性，减少TGF.B mRNA和I，Ⅳ 型胶原的表达，增加MMP-2的水平，防止肾脏纤维化.
? 体外实验已证实肝细胞生长因子(HCF)能增加MMP-9的蛋白表达，同时抑TIMP-1和TIMP.2的活性，减少ECM 的沉积.
3中药治疗
对有关肾脏纤维化治疗方剂进行归纳分析，在50余种中药中，重复率较高的依次为大黄、黄芪、参类、附片、当归、川芎、地黄、冬虫夏草、甘草，其中多为补益类和活血类。
低分子肝素治疗
? 低分子肝素有抑制系膜细胞和内皮细胞的增殖作用，并抑制了纤维蛋白与胶原的产生，从而防止肾小球的硬化。
? 低分子肝素本身带有大量的负电荷，可以补充肾小球基底膜丢失的负电荷，因而对肾小球基底膜起到修复作用，减轻蛋白渗出，保护肾功能。
4基因治疗
讨论
谢 谢!
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肾脏纤维化研究进展
05级硕士研究生邹德平
概述：
肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病发展的最终结果，是导致终未期肾功能衰竭的主要原因之一。各种原发性或继发性肾脏疾病导致肾实质细胞的凋亡，间质纤维组织的增生而产生纤维化，导致肾功能的严重受损。而目前临床上的治疗多在控制加剧肾功能恶化的危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、高蛋白的摄入等方面，而这不能从根本上改善病人的预后。如何防治肾脏纤维化已成为当今肾病研究的重要课题。
一 肾脏纤维化的机制：
? 第一阶段是细胞的受损和活化。
? 第二阶段是促纤维化因子的释放。
? 第三阶段是纤维化的形成。
? 第四阶段是肾脏结构和功能的受损，主要是ECM在肾脏的沉积所致。
? 生长因子
1.1TGF-β
? TGF-β的生物学特性
? TGF-β的生物学作用
? TGF-β与肾脏纤维化
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1.1.1TGF-β的生物学特性
? 结构及合成:TGF-β有五种同分异构体,成熟的TGF-β由2条单体通过二硫键连接而成的相对分子量为25×103的同源二聚体。其有一定的组织特异性，肾内TGF-β1表达最多。
? TGF-β受体：已发现5种TGF-βR(Ⅰ-Ⅴ)其中RⅠ和RⅡ二都分为胞外的配体结合区、跨膜区和胞内的激酶区，与信号传导有关。TGF-βRⅢ不传递信号，具有促进受体与配体的结合的作用。 BACK
1.1.2 TGF-β的生物学作用
? 对细胞增殖的引响
? 对细胞外基质的引响
? TGF-β的免疫调节作用
? 信号传导途径和因子
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对细胞的分裂有促进和抑制双重作用，能抑制大多数细胞的增殖，包括肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞和内皮细胞；能刺激成骨细胞的增殖；对某些细胞，如肾小球系膜细胞、成纤维细胞，则具有双重作用，低浓度时刺激增殖，高浓度时抑制增殖。
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TGF-β 主要通过以下四个方面强烈刺激ECM 的合成和沉积：①增加ECM 蛋白的合成；②减少ECM 的降解；③增强细胞表面ECM 受体一整合素的表达，使细胞与基质黏附增强，促使ECM 沉积；④TGF-β 自我诱生作用，即在损伤部位释放TGF-β 可诱导细胞产生更多的TGF-β ，从而在局部放大了其生物学作用。
BACK
研究表明TGF-β能抑制T、B淋巴细胞的增生和活化，从而使活性化的B淋巴细胞分泌免疫球蛋白减少，但能促进IgA分泌，能刺激(或)抑制多种细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(LI-1)、血小板源生长因子(PDGF)等调节调疫。
BACK
1 Smad信号传导途径
? TGF-β介导的肾小管上皮细胞转分化成能产生和分泌细胞外基质的肌成纤维细胞主要是由Smad信号通路介导的。
? TGF-β家族的受体通过结合和激活Smad蛋白来调节基因的转录，而大多数受体激活一系列第二信使，然后由第二信使将信号传人核内，最终激活转录因子。
? Smad蛋白作为TGF-β细胞内最重要的信号传导分子，可将TGF-β信号从细胞表面传至细胞核内，从而调节靶基因的转录。
2. CTGF
许多学者在不同的条件下研究CTGF与TGF-β的关系时，发现TGF-β在导致肾纤维化这一通路中，CTGF作为TGF-β的下游作用因子，主要介导细胞增殖、促进ECM的合成作用，而且在纤维化过程中CTGF尚存在不依赖TGF-β 而发挥其促纤维化的作用。
BACK
1.1.3TGF-β与肾脏纤维化
TGF-β是最关键的促纤维化生长因子。它在组织损伤的早期能调节组织的修复和再生、促进ECM的产生、抑制ECM的降解，因此，它在ECM蛋白在肾间质的沉积中起主要作用。
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PDGF的生物学特性
PDGF的生物学作用
PDGF与肾脏纤维化
NEXT
1.2.1PDGF的生物学特性
? PDGF是由两条高度同源的多肽链即A链、B链通过二硫键连接而成，分子量约30ku，存在三种形式：PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB。PDGF存在两种受体，即PDGFR-α、PDGFR-β。PDGF-B链与α、β两种受体结合发挥生理作用，而PDGF-A链仅与PDGFR-α结合。
1.2.2PDGF的生的学作用
? 促进成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞、上皮细胞及类上皮细胞的增生。
? 剌激成纤维细胞、血管平滑肌细胞、中性粒细胞和单核细胞的趋化性。
? 引起血管收缩等。而对于肾小球系膜细胞，PDGF-BB的生物学效应强于PDGF-AA。
1.2.3PDGF与肾脏纤维化
? PDGF主要是通过促进肾小球基底膜的增厚、肾小球系膜细胞、成纤维细胞的增生以及ECM的聚积导致肾小球的硬化和肾间质的纤维化。
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2血管活性因子
一方面，是肾内AngⅡ的浓度比血液中AngⅡ水平增加上千倍。其具有促进血管平滑肌的增殖，同时促进其它促纤维化因子的表达从而促进细胞的一长和纤维化。
另一方面，血管紧张素受体也增加，通过作用于受体而剌激成纤维细胞和单核细胞的生长与活化，也促进肾纤维化的发展。
? 内皮素(ET)是迄今为止发现的最强的缩血管物质。在肾脏局部损伤时，ET-1的产生明显增高。
? 它通过促使血管收缩、促进细胞增生、增加细胞外基质合成而参与。肾脏纤维化的形成。
3细胞因子
? 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)能促进巨噬细胞侵润至受损的肾间质，并诱导巨噬细胞的促纤维化因子的释放增加。
? 白细胞介素-1(IL-1)不仅促进多种趋化因子的表达，还可激活巨噬细胞，淋巴细胞产生更多的细胞因子和生长因子，引起纤维化反应。
4趋化粘附因子
? 在肾脏纤维化的形成过程中，粘附因子(细胞粘附因子、血管内皮粘附因子、单核细胞趋化因子、整合素、纤连蛋白等)在肾间质聚集其主要作用是介导炎症细胞在肾间质的聚积，促进局部炎症损伤反应，并调节基质的聚集、粘附和增殖，导致肾脏纤维化的产生。
二肾脏纤维化的治疗研究
1抑制肾纤维细胞的活性
? TGF -β拮抗剂或阻滞剂
?酪氨酸激酶特异性受体(RSTK) 阻滞剂
?血管紧张素和内皮素受体阻滞剂
2 胶原合成抑制物
? 胶原转录后的进程涉及脯氨酰4.羟化酶和赖氨酰氧化酶两种关键的酶。因此抑制这两种酶的活性，在一定程度上能延缓肾脏纤维化的进程。Toshikatsu等发现Pirfenidone在动物模型上能抑制脯氨酰4.羟化酶的活性，减少TGF.B mRNA和I，Ⅳ 型胶原的表达，增加MMP-2的水平，防止肾脏纤维化.
? 体外实验已证实肝细胞生长因子(HCF)能增加MMP-9的蛋白表达，同时抑TIMP-1和TIMP.2的活性，减少ECM 的沉积.
3中药治疗
对有关肾脏纤维化治疗方剂进行归纳分析，在50余种中药中，重复率较高的依次为大黄、黄芪、参类、附片、当归、川芎、地黄、冬虫夏草、甘草，其中多为补益类和活血类。
低分子肝素治疗
? 低分子肝素有抑制系膜细胞和内皮细胞的增殖作用，并抑制了纤维蛋白与胶原的产生，从而防止肾小球的硬化。
? 低分子肝素本身带有大量的负电荷，可以补充肾小球基底膜丢失的负电荷，因而对肾小球基底膜起到修复作用，减轻蛋白渗出，保护肾功能。
4基因治疗
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谢 谢!
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