耐药革兰阳性球菌感染的治疗进展.ppt
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参见附件(171kb)。
耐药革兰阳性球菌感染的治疗进展
中南大学湘雅医院
徐秀华
一、耐甲氧西林/苯唑西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)的感染
MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内感染的重要病原菌之一，在大型教学医院MRSA占全部金黄色葡萄球菌感染的60%-80%。
MRSA特点是具有一外来基因mecA，它负责编码PBP2a，PBP2a可以替代4种PBP的功能。
PBP2a对β-内酰胺类药亲和力低，使得MRSA对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯、青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂均耐药。
MRSA还可通过改变抗生素的作用靶位、产生修饰酶、降低膜通透性等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类、利福平产生不同程度的耐药，惟对万古霉素、替考拉宁敏感。
在不宜用万古霉素又无新药供应时：
(1)在体内和体外实验中均发现头孢哌酮/舒巴坦能增加头孢哌酮对PBP2a和PBP4的亲和力，对MRSA的抗菌效力增加；
(2)亚胺培南导致细菌细胞自溶的作用可因头孢替安的协同而增强。亚胺培南先引起细菌细胞壁的破损，而头孢替安则加速了细菌的自溶过程。
(3)磷霉素分子量小，在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2a亲和力强，并对细菌生物被膜有破坏或抑制其生成，与拉氧头孢先后联合使用，对MRSA有一定效果。
二、对糖肽类中介耐药金葡萄(GISA)感染
Michael发现万古霉素与β-内酰胺类产生协同效应，耐药性越高，协同性越好。Wong等研究发现万古霉素+氨苄西林-舒巴坦对GISA活性增高。Hanaki等发现替考拉宁与β-内酰胺类抗生素联用对GISA有协同作用。
其协同强度依次为：亚胺培南>美洛培南>氟氧头孢>氨苄西林-舒巴坦。协同作用机制可能与它们分别作用时于细胞壁生物合成的不同环节有关，但两者联用对MRSA无协同作用。
除上述外对GISA还可以万古霉素联合利福平、丁胺卡那、第四代喹诺酮类药物。
三、耐青霉素肺炎链球菌肺炎(PISP、PRSP)
PISP：大剂量青霉素仍然有效。1200万u～2400万u/日，分次给药。其血浓度可显著超过细菌MIC。
PRSP：仍可用大剂量青霉素，无效改用头孢曲松；再无效，头孢曲松联合万古霉素治疗。
CLSI/Nccls标准：
MIC：敏感≤0.06mg/L；中介0.12～1.0mg/L；高度耐药≥2.0mg/L。
苯唑西林抑菌圈：敏感≥20mm，中耐或高耐≤19mm。
部分对头孢曲松和头孢噻肟缺乏敏感性的菌株仍然对青霉素敏感。
目前方案
* 1.青,头孢类当%T>MIC=40~50%时即可用
* 2.莫西沙星
* 3青,头孢类加大环类
* 4.厄他倍南,万古在必要时用
四、耐万古霉素肠球菌(VRE)感染
美国Lautenbach等报导，1989年至1993年，住院病人院内VRE感染率从0.3%增至7.9%，ICU病人则从0.4%增至13.6%。有暴发流行报导。
对β内酰胺类抗生素的完全或相对耐药是由于产生了低亲和力青霉素结合蛋白所致。另一方面细菌对万古霉素产生耐药的基础是细菌细胞生成一种末端独特的前体，使万古霉素不能与之结合。
1、按药敏选药：以氨苄青霉素、庆大霉素、万古霉素、替考拉宁、红霉素、氯霉素、利福平、多西环素、米诺环素和氟喹诺酮类作药敏试验。
2、经验用药有：高剂量氨苄西林/舒巴坦、替考拉宁、多西环素、杆菌肽、呋喃妥因。
3、Lautenbach报导51例VRE菌血症患者用氯霉素进行治疗，36例有明确临床疗效。34/43例血中细菌被清除。
五、A组β-溶血链球菌所致坏死性筋膜炎
坏死性筋膜炎，既往称为"链球菌坏疽"，为皮下深部感染，导致进行性筋膜和脂肪坏死，早期表皮可不受损。由于产气荚膜梭状芽胞杆菌、败血梭状芽胞杆菌和金黄色葡萄球菌均可引起相似的病理过程，其后即统称为坏死性筋膜炎。
自80年代中期以来随着侵袭性A组链球菌感染的增加，坏死性筋膜炎的发病率也随之急剧增加。链球菌与宿主发生作用的第一步是通过其分泌的植物血凝素与宿主细胞表面结合，进而不断繁殖。目前认为坏死性筋膜炎及TSS的发病机理均与超抗原有关。
1993年美国CDC专门制订了坏死性筋膜炎的诊断标准(见下表)：
国外主张分期治疗，Ⅰ期为局部感染期，注意感染灶的处理及大剂量抗菌药物的应用；Ⅱ期为循环毒素期，可用特殊毒素的单克隆抗体及γ-球蛋白；Ⅲ期为循环细胞因子期，需中和循环中的各种细胞因子。Nadd等静脉应用γ球蛋白(0.4g/kg)可很快降低血清和脑脊液中TNF-α、IL-6的含量，从而阻断坏死性筋膜炎和TSS病理生理过程。休克的抢救，重要脏器的保护和大剂量青霉素G的应用是治疗的关键。
青霉素无效原因：①产青霉素酶；②细菌基因突变；③主要对细菌对数增长期有效，因而早期有效。
选药：阿莫西林+克拉维酸、克林霉素(毒素合成抑制剂、抑制TNF、有后效的作用)、头孢菌素、万古霉素。
一、链阳菌素类
奎奴普丁/达福普汀(quinupristin/ dalfopristin, synercid)为该类药物主要品种，此药为奎奴普丁与达福普汀70:30的复方制剂，组成合剂具协同作用。以扩散方式进入菌体。奎奴普丁与50s核糖体结合，引起构象变化，而达福普汀则抑制肽链形成并增强奎奴普丁对核糖体的亲和力，从而抑制细菌蛋白质合成。两者协同活性增强为单药的8～6倍，对某些细菌的抑菌作用并可转为杀菌作用。
对肺炎链球菌，葡萄球菌所致医院内肺炎，与头孢唑啉、苯唑西林、万古霉素相当，与环丙沙星、利福平有协同作用。FDA批准治疗VRE(屎肠球菌)、MRS，青霉素中度敏感肺炎链球菌(PISP)、青霉素高度耐药肺炎链球菌(PRSP)、红霉素耐药肺炎链球菌；严重复杂的皮肤、皮肤软组织感染(包括MSSA、化脓性链球菌所致)。对万古霉素中介耐药和耐药金葡菌(GISA、VRSA)有抗菌活性。对严重关节感染疗效显著。
肠球菌属细菌对其敏感性差异较大，屎肠球菌大多呈现敏感，包括VRE(全愈改善者达73.6%)，而粪肠球菌则多呈现耐药；该合剂对肠杆菌科等革兰阴性菌作用差。对脆弱类杆菌、消化链球菌等具良好抗菌作用。在4倍MIC药物浓度作用后，对金葡萄的PAE为5h，该药蛋白结合率为90%。
对MRSA感染临床有效率70-75%，已发现耐药株，对MRSA土耳其达19.3%，台湾为31%。并发现大环内酯-克林霉素-链阳菌素B耐药株(MLSB)。喹奴普丁的耐药性是由质粒介导并由特殊的水解酶控制。对达福普汀耐药机制主要是维吉利霉素乙酰转移酶诱导的乙酰化作用或是产生外排泵。然而，只要菌株对达福普汀敏感，联合药物对分离菌仍有抑制活性。
人体药代动力学研究结果显示，synercid静脉给药后，迅速自血中清除，消除半衰期为1.27～1.53h ......
耐药革兰阳性球菌感染的治疗进展
中南大学湘雅医院
徐秀华
一、耐甲氧西林/苯唑西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)的感染
MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内感染的重要病原菌之一，在大型教学医院MRSA占全部金黄色葡萄球菌感染的60%-80%。
MRSA特点是具有一外来基因mecA，它负责编码PBP2a，PBP2a可以替代4种PBP的功能。
PBP2a对β-内酰胺类药亲和力低，使得MRSA对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯、青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂均耐药。
MRSA还可通过改变抗生素的作用靶位、产生修饰酶、降低膜通透性等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类、利福平产生不同程度的耐药，惟对万古霉素、替考拉宁敏感。
在不宜用万古霉素又无新药供应时：
(1)在体内和体外实验中均发现头孢哌酮/舒巴坦能增加头孢哌酮对PBP2a和PBP4的亲和力，对MRSA的抗菌效力增加；
(2)亚胺培南导致细菌细胞自溶的作用可因头孢替安的协同而增强。亚胺培南先引起细菌细胞壁的破损，而头孢替安则加速了细菌的自溶过程。
(3)磷霉素分子量小，在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2a亲和力强，并对细菌生物被膜有破坏或抑制其生成，与拉氧头孢先后联合使用，对MRSA有一定效果。
二、对糖肽类中介耐药金葡萄(GISA)感染
Michael发现万古霉素与β-内酰胺类产生协同效应，耐药性越高，协同性越好。Wong等研究发现万古霉素+氨苄西林-舒巴坦对GISA活性增高。Hanaki等发现替考拉宁与β-内酰胺类抗生素联用对GISA有协同作用。
其协同强度依次为：亚胺培南>美洛培南>氟氧头孢>氨苄西林-舒巴坦。协同作用机制可能与它们分别作用时于细胞壁生物合成的不同环节有关，但两者联用对MRSA无协同作用。
除上述外对GISA还可以万古霉素联合利福平、丁胺卡那、第四代喹诺酮类药物。
三、耐青霉素肺炎链球菌肺炎(PISP、PRSP)
PISP：大剂量青霉素仍然有效。1200万u～2400万u/日，分次给药。其血浓度可显著超过细菌MIC。
PRSP：仍可用大剂量青霉素，无效改用头孢曲松；再无效，头孢曲松联合万古霉素治疗。
CLSI/Nccls标准：
MIC：敏感≤0.06mg/L；中介0.12～1.0mg/L；高度耐药≥2.0mg/L。
苯唑西林抑菌圈：敏感≥20mm，中耐或高耐≤19mm。
部分对头孢曲松和头孢噻肟缺乏敏感性的菌株仍然对青霉素敏感。
目前方案
* 1.青,头孢类当%T>MIC=40~50%时即可用
* 2.莫西沙星
* 3青,头孢类加大环类
* 4.厄他倍南,万古在必要时用
四、耐万古霉素肠球菌(VRE)感染
美国Lautenbach等报导，1989年至1993年，住院病人院内VRE感染率从0.3%增至7.9%，ICU病人则从0.4%增至13.6%。有暴发流行报导。
对β内酰胺类抗生素的完全或相对耐药是由于产生了低亲和力青霉素结合蛋白所致。另一方面细菌对万古霉素产生耐药的基础是细菌细胞生成一种末端独特的前体，使万古霉素不能与之结合。
1、按药敏选药：以氨苄青霉素、庆大霉素、万古霉素、替考拉宁、红霉素、氯霉素、利福平、多西环素、米诺环素和氟喹诺酮类作药敏试验。
2、经验用药有：高剂量氨苄西林/舒巴坦、替考拉宁、多西环素、杆菌肽、呋喃妥因。
3、Lautenbach报导51例VRE菌血症患者用氯霉素进行治疗，36例有明确临床疗效。34/43例血中细菌被清除。
五、A组β-溶血链球菌所致坏死性筋膜炎
坏死性筋膜炎，既往称为"链球菌坏疽"，为皮下深部感染，导致进行性筋膜和脂肪坏死，早期表皮可不受损。由于产气荚膜梭状芽胞杆菌、败血梭状芽胞杆菌和金黄色葡萄球菌均可引起相似的病理过程，其后即统称为坏死性筋膜炎。
自80年代中期以来随着侵袭性A组链球菌感染的增加，坏死性筋膜炎的发病率也随之急剧增加。链球菌与宿主发生作用的第一步是通过其分泌的植物血凝素与宿主细胞表面结合，进而不断繁殖。目前认为坏死性筋膜炎及TSS的发病机理均与超抗原有关。
1993年美国CDC专门制订了坏死性筋膜炎的诊断标准(见下表)：
国外主张分期治疗，Ⅰ期为局部感染期，注意感染灶的处理及大剂量抗菌药物的应用；Ⅱ期为循环毒素期，可用特殊毒素的单克隆抗体及γ-球蛋白；Ⅲ期为循环细胞因子期，需中和循环中的各种细胞因子。Nadd等静脉应用γ球蛋白(0.4g/kg)可很快降低血清和脑脊液中TNF-α、IL-6的含量，从而阻断坏死性筋膜炎和TSS病理生理过程。休克的抢救，重要脏器的保护和大剂量青霉素G的应用是治疗的关键。
青霉素无效原因：①产青霉素酶；②细菌基因突变；③主要对细菌对数增长期有效，因而早期有效。
选药：阿莫西林+克拉维酸、克林霉素(毒素合成抑制剂、抑制TNF、有后效的作用)、头孢菌素、万古霉素。
一、链阳菌素类
奎奴普丁/达福普汀(quinupristin/ dalfopristin, synercid)为该类药物主要品种，此药为奎奴普丁与达福普汀70:30的复方制剂，组成合剂具协同作用。以扩散方式进入菌体。奎奴普丁与50s核糖体结合，引起构象变化，而达福普汀则抑制肽链形成并增强奎奴普丁对核糖体的亲和力，从而抑制细菌蛋白质合成。两者协同活性增强为单药的8～6倍，对某些细菌的抑菌作用并可转为杀菌作用。
对肺炎链球菌，葡萄球菌所致医院内肺炎，与头孢唑啉、苯唑西林、万古霉素相当，与环丙沙星、利福平有协同作用。FDA批准治疗VRE(屎肠球菌)、MRS，青霉素中度敏感肺炎链球菌(PISP)、青霉素高度耐药肺炎链球菌(PRSP)、红霉素耐药肺炎链球菌；严重复杂的皮肤、皮肤软组织感染(包括MSSA、化脓性链球菌所致)。对万古霉素中介耐药和耐药金葡菌(GISA、VRSA)有抗菌活性。对严重关节感染疗效显著。
肠球菌属细菌对其敏感性差异较大，屎肠球菌大多呈现敏感，包括VRE(全愈改善者达73.6%)，而粪肠球菌则多呈现耐药；该合剂对肠杆菌科等革兰阴性菌作用差。对脆弱类杆菌、消化链球菌等具良好抗菌作用。在4倍MIC药物浓度作用后，对金葡萄的PAE为5h，该药蛋白结合率为90%。
对MRSA感染临床有效率70-75%，已发现耐药株，对MRSA土耳其达19.3%，台湾为31%。并发现大环内酯-克林霉素-链阳菌素B耐药株(MLSB)。喹奴普丁的耐药性是由质粒介导并由特殊的水解酶控制。对达福普汀耐药机制主要是维吉利霉素乙酰转移酶诱导的乙酰化作用或是产生外排泵。然而，只要菌株对达福普汀敏感，联合药物对分离菌仍有抑制活性。
人体药代动力学研究结果显示，synercid静脉给药后，迅速自血中清除，消除半衰期为1.27～1.53h ......
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